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1、廣東醫(yī)學(xué)2014年5月第35卷第9期GuangdongMedicalJournalMay．2014，Vo1．35，No．9·1441·Wnt信號通路在肝纖維化發(fā)展中的作用：}：朱振浩，周陳杰‘南方醫(yī)科大學(xué)第Z-臨床醫(yī)學(xué)院(廣州510282)；南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院肝膽二科(廣州510282)肝纖維化是一種由多種病因?qū)е碌母螌?shí)質(zhì)炎性損傷、壞GSK一3B，從而抑制GSK一3p對p—cat的降解，導(dǎo)致游離死．引起以肝臟纖維結(jié)締組織過度沉積為特點(diǎn)的慢性活動性p—cat的濃度升高。(3)核內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)；游離p—cat濃度升疾病。當(dāng)肝纖維化慢性發(fā)展到肝硬化、肝癌階
2、段將大大增加高并進(jìn)入核內(nèi)，與核內(nèi)的轉(zhuǎn)錄因子淋巴細(xì)胞增強(qiáng)因子／T細(xì)患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，嚴(yán)重危害患者的預(yù)后和生活質(zhì)量。肝纖維胞因子(1ymphocyteenhancerfactor／Tcellfactor，LEF／TCF)結(jié)化涉及多條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，包括TGF一13／Smad通路、Rock合，形成轉(zhuǎn)錄復(fù)合物B—cat—LEF／TCF，從而啟動wnt信號通路、絲裂元激活的蛋白激酶(mitogenactivatedproteinki·通路下游靶基因的表達(dá)。在經(jīng)典Wnt信號通路轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中，nase，MAPK)通路等。近年研究表明Wnt信號通路在肝纖維信號是否能夠傳
3、入核內(nèi)啟動靶基因的表達(dá)，最終取決于細(xì)胞化發(fā)展過程中起了重要的調(diào)控作用，涉及肝星狀細(xì)胞(HSC)漿中游離B—cat的水平?；罨?、上皮細(xì)胞間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial—mesenchymaltransi-1．2非經(jīng)典Wnt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路非經(jīng)典Wnt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通tions，EMT)、基質(zhì)合成以及多種生長因子表達(dá)上調(diào)等方面。路是指不產(chǎn)生B—cat積累的Wnt信號，參與非經(jīng)典Wnt信目前，Wnt信號通路在肝纖維化發(fā)展中的作用逐漸受到人們號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的蛋白包括Wnt5a、Wntl1等。與經(jīng)典Wnt信號的重視，深入了解其在肝纖維化發(fā)展中的作用不僅能夠豐富轉(zhuǎn)導(dǎo)通路相比
4、，非經(jīng)典Wnt的特點(diǎn)在于：(1)非經(jīng)典Wnt信人們對肝纖維化的認(rèn)識，對肝纖維化發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制、號轉(zhuǎn)導(dǎo)不依賴B—cat的積累；(2)參與非經(jīng)典Wnt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)臨床診斷與治療也具有重要的指導(dǎo)意義。本文就Wnt信號的Wnt蛋白只與Frz結(jié)合，而不與LRP5／6結(jié)合。非經(jīng)典通路在肝纖維化發(fā)展中的作用作一綜述。Wnt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路主要包括3個(gè)分支：(1)平面細(xì)胞極性1Wnt信號通路的概述(theplanarcellpolarity，PCP)通路，也被稱為Wnt／PCP通路，涉及RhoA和Jun激酶，是目前腫瘤上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化研究領(lǐng)域wnt信號通路是指由wnt蛋白
5、家族成員作為信號分子的熱點(diǎn)。近年研究還表明Wnt／PCP的信號蛋白可協(xié)同經(jīng)典的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程，信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程極其保守，參與多種生命活的WnV13一cat通路一起參與胚胎干細(xì)胞細(xì)胞不對稱分動的調(diào)節(jié)，包括細(xì)胞的增殖、分化、極化、凋亡等。近年來，配_2；(2)Wnt／Ca“通路，該通路主要通過調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)CaWnt信號通路已成為分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)以及腫瘤研究濃度激活Ca“相關(guān)的信號分子如：鈣調(diào)激酶Ⅱ、蛋白激酶c等領(lǐng)域的熱點(diǎn)。除了與腫瘤等疾病有相關(guān)性外，近年研究表等起作用，并能夠拮抗經(jīng)典的Wnt／13一cat通路；(3)調(diào)節(jié)明，Wnt信號通路的異常激活還與肝
6、、肺、腎、心臟、皮膚等組紡錘體定向和不對稱細(xì)胞分裂的通路，該通路能夠調(diào)節(jié)某些織器官的纖維化密切相關(guān)。生物細(xì)胞分裂過程中紡錘體方向和非對稱分裂，從而影響胚依據(jù)信號分子Wnt蛋白以及功能的不同，將Wnt信號胎的發(fā)育J。通路分為：(1)經(jīng)典Wnt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路(canonicalWntsignalpathway)；(2)非經(jīng)典Wnt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路(noncanonicalWnt2wnt信號通路與肝纖維化signalpathway)。其中后者包括平面細(xì)胞極性通路、WnWnt信號通路參與了細(xì)胞的增殖、分化、凋亡、黏附等，Ca“通路以及調(diào)節(jié)紡錘體定向和不對稱細(xì)胞分
7、裂的通路。并在機(jī)體胚胎發(fā)育以及調(diào)節(jié)細(xì)胞周期方面具有非常重要的1．1經(jīng)典Wnt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路經(jīng)典Wnt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路也作用。近年的研究表明，Wnt信號通路與肝纖維化的發(fā)生發(fā)被稱為Wnt／13連環(huán)蛋白(p—catenin，p—cat)通路，是Wnt展關(guān)系密切，弄清Wnt信號通路在肝纖維化發(fā)展中的作用將信號通路中最重要的信號通路。經(jīng)典Wnt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的深化人們對肝纖維化分子機(jī)制的認(rèn)識，并為肝纖維化早期預(yù)信號傳遞最終取決于細(xì)胞胞漿中游離B—cat的濃度，其信防和治療提供新的思路。Wnt信號通路通過多條途徑影響號傳遞過程包括：(1)細(xì)胞外信號轉(zhuǎn)導(dǎo)；在細(xì)胞外，W
8、nt蛋白肝纖維化的發(fā)生發(fā)展，包括：(1)促進(jìn)肝星狀細(xì)胞的活化；通過與靶細(xì)胞細(xì)胞膜上7次跨膜的卷曲蛋白(frizzled，F(xiàn)
