凋亡素誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的機(jī)制及其在腫瘤治療中的應(yīng)用-論文.pdf

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1、生理科學(xué)進(jìn)展2014年第45卷第1期凋亡素誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的機(jī)制及其在腫瘤治療中的應(yīng)用術(shù)武曉燕侯玲玲晏瓊胡紅剛柯山山(北京交通大學(xué)生命科學(xué)與生物工程研究院，北京100044)摘要凋亡素是由雞貧血病毒的vp3基因編碼的一種13．6kD的蛋白質(zhì)，這種蛋白質(zhì)具有廣譜抗腫瘤特性，能特異性誘導(dǎo)細(xì)胞轉(zhuǎn)化或腫瘤細(xì)胞凋亡。本文就凋亡素誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的機(jī)制及其在腫瘤治療中的應(yīng)用作一綜述。關(guān)鍵詞凋亡素；腫瘤細(xì)胞；凋亡；腫瘤治療中圖分類號Q255凋亡素(apoptin)是由雞貧血病毒(chickenane—miavires，CAV)的vp3基因編碼的一種13．6kD的PM

2、L結(jié)合與多聚化位點(diǎn)8H3結(jié)臺位點(diǎn)小分子蛋白質(zhì)，由121個氨基酸殘基組成。這種蛋NH2廠]廠—]COOH白質(zhì)具有廣譜抗腫瘤特性，能特異性誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化或腫jINL$1l}lNEsjIJ}NLS2I1ffl．1．．．J．．．J．．J．．．1．．．_一瘤細(xì)胞凋亡。凋亡素在腫瘤細(xì)胞中，主要聚集在腫13346828897伯5111121瘤細(xì)胞的細(xì)胞核，而在正常細(xì)胞中則主要存在于細(xì)凋亡誘導(dǎo)區(qū)域(弱)凋亡誘導(dǎo)區(qū)域(強(qiáng))胞質(zhì)中。凋亡素誘導(dǎo)惡性腫瘤細(xì)胞凋亡的效率很高，可以誘導(dǎo)表達(dá)Bcl-2、Bc1．xL基因的腫瘤細(xì)胞高APCIC1結(jié)合區(qū)域效凋亡。自Pietersen等報道

3、了腺病毒載體介導(dǎo)的MNALQEDTPPGPSTVFRPPTSSRPLETPHCREIRIGIAGITITLSLCGCA凋亡素能夠誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡后，凋亡素在體內(nèi)外作用NARAPTLRSATADNSESTGFKNVPD的研究逐漸深入。LRTDQPKPPSKKRSCDPSEYRVSELKESLITTTPSRPRTARRRIRL一、凋亡素的結(jié)構(gòu)CAV是一種無囊膜的二十面體的小病毒，屬于圖1凋亡素的一級結(jié)構(gòu)及氨基酸序列[圓環(huán)病毒科。Notebom等指出?，完整的CAV顆粒平均直徑約為23．5～25nm，其DNA為環(huán)狀單鏈(負(fù)細(xì)胞凋亡是由胞內(nèi)半胱氨酸天冬氨酸蛋白

4、酶鏈)。CAV的DNA正鏈上有3個部分重疊的開放(cysteine-asparticproteases，Caspase)調(diào)節(jié)的，閱讀框，其中的vp3是CAV的功能蛋白，vp3基因全Caspase參與凋亡的起始和執(zhí)行。兩條主要的信號長366bp，編碼凋亡素VP3蛋白，相對分子量為途徑可以導(dǎo)致Caspase的活化，其中一條是由死亡13．6kD，含有兩個脯氨酸富含區(qū)和兩個堿性區(qū)。每受體起始的外源路徑，死亡受體如Fas在配體FasL個凋亡素有8個獨(dú)立DNA結(jié)合位點(diǎn)，對裸露的、無的刺激下，通過接頭蛋白FADD將caspase一8酶原招修飾的單鏈和雙鏈DNA結(jié)

5、構(gòu)末端具有高度親和力。募到細(xì)胞膜上，形成死亡誘導(dǎo)信號復(fù)合物(deathin—凋亡素含有N端結(jié)構(gòu)域和c端結(jié)構(gòu)域，其c端堿性ducingsignalingcomplex，DISC)。Caspase一8酶原在區(qū)是核定位信號(nuclearlocalizationsignal，NLS)DISC中活化，進(jìn)而激活下游的easpases級聯(lián)反應(yīng)；和／或DNA結(jié)合區(qū)域。另外，凋亡素在殘基97—另外一條是由線粒體起始的內(nèi)源路徑，當(dāng)細(xì)胞受到105位還具有一個假定的核輸出序列(nuclearexport內(nèi)部凋亡信號或外部的凋亡信號刺激時，胞內(nèi)線粒signal，NES)。

6、凋亡素分子的一級結(jié)構(gòu)如圖1。二、凋亡素誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的機(jī)制國家自然基金(81201762，81272236)，中央高?；究蒲心壳?，凋亡素誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的機(jī)制尚未完全清業(yè)務(wù)費(fèi)(2011JBM294)，藥用資源化學(xué)與藥物分子工程國楚，現(xiàn)今認(rèn)為凋亡素可以不依賴于p53誘導(dǎo)腫瘤細(xì)家重點(diǎn)實(shí)驗室培育基地開放基金(CMEMR2013．B07)資助胞特異性凋亡，殺死p53功能缺失的腫瘤細(xì)胞或者課題是p53突變的細(xì)胞。通訊作者生理科學(xué)進(jìn)展2014年第45卷第1期體的外膜通透性會發(fā)生改變，向細(xì)胞質(zhì)中釋放出細(xì)素與DEDAF共表達(dá)會提高凋亡率；凋亡素與PML胞色素C(c

7、ytochromeC，CytC)。CytC與凋亡酶激相互作用，最終定位于PML核體，進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞凋活因子(apoptosisproteaseactivatingfactor，Apaf-1)亡；凋亡素在腫瘤細(xì)胞中也可以與APC1結(jié)合，從而和caspase．9前體形成凋亡復(fù)合體Apoptosome，并活抑制APC／C泛素連接酶的活性；凋亡素與FADD和化caspase．9。Caspase一9活化后激活下游的caspaseBcll0共區(qū)域化，F(xiàn)ADD與Bcll0通過死亡受體參與級聯(lián)反應(yīng)。兩條通路最終都會導(dǎo)致下游Caspase效細(xì)胞凋亡的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)；凋亡素通

8、過與Ppil3相互作應(yīng)器的活化，進(jìn)而引起細(xì)胞凋亡。用，當(dāng)內(nèi)生性Ppil3的表達(dá)水平高時，凋亡素定位于凋亡素的活性依賴于在腫