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《FDA批準的激酶小分子抑制劑類藥物及分類一覽.doc》由會員上傳分享，免費在線閱讀，更多相關內(nèi)容在應用文檔-天天文庫。
1、FDA批準的激酶小分子抑制劑類藥物及分類一覽蛋白激酶蛋白激酶(Kinase)是細胞生命活動重要的信號使者，可催化將ATP末端的γ-磷酸基團轉(zhuǎn)移至底物上，從而將各種信號進行傳遞(圖1)。蛋白激酶參與了眾多的生理過程，包括細胞增殖、存活、凋亡、代謝、轉(zhuǎn)錄以及分化等。藥理學及病理學研究表明，對于很多疾病，如腫瘤、炎癥性疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、心血管疾病及糖尿病等，蛋白激酶都是一個理想的藥物靶點。圖1Mechanismofproteinkinasesandrelatedpublications?對于蛋白激酶的研究始于20世紀50年代，并在90年代隨
2、著MAPK/ERK、JAK及PI3K等信號通路的揭示而達到一個研究熱潮。迄今為止，在人體中發(fā)現(xiàn)了518種蛋白激酶，而編碼具有激酶活性蛋白的基因則高達900多種。與之相對應，有關激酶抑制劑的研究也逐步發(fā)展，并在激酶作用機制的闡明過程中扮演了重要角色，并成為重要的藥物研究熱點。該領域研究的文獻數(shù)量也是逐年上升，從側(cè)面反映了其在基礎研究和藥物發(fā)現(xiàn)中的重要性。蛋白激酶抑制劑及其分類過去的15年間，激酶抑制劑作為藥物候選的研究取得了長足的進步，不論是基礎研究還是在工業(yè)界。在人體現(xiàn)有藥物靶點里面，蛋白激酶家族成員占比高達10%(FDA批準藥物分子靶點深
3、度解讀)。2001年，第一個激酶抑制劑類藥物Imatinib獲得FDA批準，成為該領域發(fā)展的里程碑，此后十年該類藥物以平均每年獲批一種的速度穩(wěn)步發(fā)展。而在2012年1月至2015年2月期間，小分子激酶抑制劑類藥物迎來爆發(fā)式發(fā)展，共有15種新藥獲得審批。截至2016年12月底，共有31種小分子激酶抑制劑類藥物獲得審批，同時還有大量的化合物處于臨床或臨床前研究中。除此之外，科研人員還解析了超過5000種的蛋白激酶或蛋白激酶-抑制劑復合體的晶體結(jié)構，且超過五分之一的人類蛋白激酶具有明確的小分子抑制劑。因此，小分子激酶抑制劑已成為藥物研發(fā)的一個熱點
4、領域。?蛋白激酶盡管在一級序列上有所差異，但在三維結(jié)構上卻具有高度的保守性，特別是在催化活性結(jié)構域附近。該區(qū)域存在一個β-折疊構成的N-lobe區(qū)域及α-螺旋構成的C-lobe區(qū)域，而ATP結(jié)合在兩者構成的溝狀區(qū)，也是很多激酶抑制劑的結(jié)合位點?；钚晕稽c附近還存在一條Activation-Loop，通常末端存在一個保守的Asp-Phe-Gly(DFG)結(jié)構基序(圖2A)。圖2Kinasestructureanddifferenttypesofreversiblesmall-moleculekinaseinhibitor根據(jù)結(jié)合模式的不同，激酶
5、抑制劑可分為不可逆及可逆兩大類。前者指化合物通過與Cys反應形成共價鍵結(jié)合在ATP結(jié)合位點上，從而封閉ATP的結(jié)合空間，該過程具有不可逆轉(zhuǎn)性。后者根據(jù)結(jié)合口袋區(qū)域及DFG基序構象的不同，可分為四種主要的不同亞型(圖2B)。類型Ⅰ為ATP競爭性抑制劑，結(jié)合與活性形式激酶DFG基序上的Asp殘基。類型Ⅱ抑制劑結(jié)合與非活性狀態(tài)的激酶中，其上DFG基序上的Asp殘基朝向分子外側(cè)。而類型Ⅲ的抑制劑結(jié)合在ATP附近別構位點上，但同ATP結(jié)合口袋沒有相互作用。類型Ⅳ抑制劑結(jié)合在遠離ATP結(jié)合位點的別構作用區(qū)域。還有些激酶抑制劑，如雙底物類抑制劑，可以統(tǒng)一
6、劃分在類型Ⅴ里面，作用模式與上述四類有所不同。圖3SmallmolecularkinaseinhibitorsapprovedbyFDAin2001-2016在獲批的31中小分子激酶抑制劑類藥物中(圖3)，絕大多數(shù)為酪氨酸激酶抑制劑，還有些屬于絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑，只有2014年七月獲批的Idelalisib屬于脂激酶類抑制劑。根據(jù)靶點蛋白及藥物屬性的不同，分類整理如下：1.?FDA批準的可逆NRTK(非受體型酪氨酸激酶)抑制劑類藥物圖4ReversibleNITKinhibitors?2.?FDA批準的可逆RTK(受體型酪氨酸激酶)抑
7、制劑類藥物圖5ReversibleRTKinhibitors-1圖6ReversibleRTKinhibitors-23.?FDA批準的不可逆蛋白激酶抑制劑類藥物圖7Inreversibleproteinkinaseinhibitor4.FDA批準的絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑類藥物圖8Serine/Threoninekinaseinhibitors?5.FDA批準的脂激酶抑制劑類藥物圖9Lipidkinaseinhibitor?挑戰(zhàn)與展望在過去的15年里，基于蛋白激酶的藥物發(fā)現(xiàn)取得了巨大進步。相比于GPCR，膜通道與轉(zhuǎn)運蛋白及蛋白酶等傳統(tǒng)藥物
8、靶點領域，激酶抑制劑代表了一類年輕而又充滿活力的藥物發(fā)現(xiàn)空間，并取代GPCR成為癌癥領域最火熱的細胞治療靶點。盡管在短短十五年時期已有31種藥物獲得批準，但在2016年，近五年的
