β內(nèi)酰胺酶抑制劑的臨床應(yīng)用.ppt

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1、β內(nèi)酰胺酶抑制劑的臨床應(yīng)用2β-內(nèi)酰胺酶抑制劑病原菌質(zhì)粒傳遞產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶，致使一些藥物β-內(nèi)酰胺環(huán)水解而失活，是病原菌對(duì)一些常見(jiàn)的β-內(nèi)酰胺類抗生素（青霉素類、頭孢菌素類）耐藥的主要方式。β-內(nèi)酰胺酶抑制劑是一類β-內(nèi)酰胺類藥物，可與β-內(nèi)酰胺酶發(fā)生牢固的結(jié)合而使酶失活，和其他抗生素聯(lián)用可增強(qiáng)其抗菌活性，減少其用量。4219771990發(fā)展歷史及進(jìn)程19691克拉維酸是從鏈霉菌的培養(yǎng)液中分離得到，并于1977年完成了全合成3哌拉西林他唑巴坦上市1980'β-內(nèi)酰胺酶抑制劑于1969年開(kāi)始研制80年代日本大鵬公

2、司合成了他唑巴坦Ⅰ型主要底物是頭孢菌素類由染色體突變介導(dǎo)目前分離合成的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑對(duì)它無(wú)效腸桿菌屬、不動(dòng)桿菌屬、假單孢菌屬、流感嗜血桿菌屬、枸櫞酸桿菌及脆弱擬桿菌產(chǎn)等。Ⅱ型由染色體突變介導(dǎo)主要水解底物是青霉素類β-內(nèi)酰胺酶抑制劑（如：克拉維酸、他唑巴坦等）對(duì)其有效，產(chǎn)酶菌為葡萄球菌屬、變形桿菌屬及假單孢菌屬等。Ⅲ型由腸桿菌屬產(chǎn)生，屬質(zhì)粒介導(dǎo)。對(duì)β-內(nèi)酰胺酶抑制劑敏感。水解底物是青霉素類，部分頭孢菌素。Ⅳ型Ⅳ型由腸桿菌屬產(chǎn)生為染色體介導(dǎo)對(duì)β-內(nèi)酰胺酶抑制劑敏感，主要水解底物是青霉素類，部分頭孢菌素。Ⅴ型由腸桿

3、菌屬產(chǎn)生，為質(zhì)粒介導(dǎo)的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑對(duì)其有效，主要水解底物是異惡吐青霉素類。注：超廣譜酶是質(zhì)粒介導(dǎo)的β-內(nèi)酰胺酶。按作用分為三類（1）可逆的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，如鄰氯西林、雙氯西林等；（2）不可逆的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，既與β-內(nèi)酰胺競(jìng)爭(zhēng)酶的活性部位，又與酶發(fā)生不可逆的化學(xué)反應(yīng)，使酶失去活性，如克拉維酸、舒巴坦、他唑巴坦等；（3）非競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，不與β-內(nèi)酰胺競(jìng)爭(zhēng)酶的催化活性部位，而在遠(yuǎn)離此部位的適當(dāng)部位與酶結(jié)合，使酶變態(tài)而喪失作用，如甲氧西林等。克拉維酸克拉維酸克拉維酸是從鏈霉素的代謝產(chǎn)物中分離出的一種抗生素。抗菌譜廣，

4、但活性很弱，其特點(diǎn)是能抑制革蘭氏陰性菌和葡萄球菌產(chǎn)生的許多β內(nèi)酰胺酶，是第一個(gè)應(yīng)用于臨床的β內(nèi)酰胺酶抑制劑。當(dāng)每一個(gè)酶分子被不可逆的鈍化，約有115個(gè)克拉維酸分子作為底物被破壞，所以其抑制酶活性較低.抑制金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌和奇異變形桿菌所產(chǎn)生的酶。[3]其特點(diǎn)是能抑制革蘭氏陰性菌和葡萄球菌產(chǎn)生的許多β-內(nèi)酰胺酶。本身僅有微弱的抗菌活性，能增強(qiáng)青霉素類及頭孢菌素類對(duì)許多產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶微生物的抗菌活性，減少這些藥物的劑量。對(duì)摩根桿菌、腸桿菌和銅綠假單胞菌作用差。主要品種替卡西林克拉維酸（3:1）用于產(chǎn)酶腸桿科

5、細(xì)菌、銅綠假單胞菌及厭氧菌等感染；阿莫西林克拉維酸鉀（2:1,4:1,5:1,7:1,10:1,14:1）在胃酸中穩(wěn)定，主要分布在細(xì)胞外液，在尿中的藥物濃度較高，對(duì)耐氨芐西林和阿莫西林的產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶菌株作用較強(qiáng)，主要用于產(chǎn)酶耐藥菌引起的輕中度感染。舒巴坦舒巴坦屬于青霉烷砜類的β內(nèi)酰胺酶抑制劑，也是第一個(gè)人工合成的此類抑制劑。能與多種β內(nèi)酰胺類抗生素聯(lián)合使用，在較低濃度就可產(chǎn)生明顯的協(xié)同作用。不可逆的、競(jìng)爭(zhēng)性β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)β-內(nèi)酰胺酶的活性部位而發(fā)揮抑酶作用。由于舒巴坦抑酶作用隨時(shí)間延長(zhǎng)而增強(qiáng)，所以

6、也被稱為進(jìn)行性抑制劑。舒巴坦自身具有一定的抗菌活性，?？蓡为?dú)用于淋球菌和腦膜炎球菌的周圍感染。舒巴坦與克拉維酸的抑酶譜相似，但抑酶作用稍弱，抗菌活性略強(qiáng)。是金葡菌和多數(shù)革蘭氏陰性桿菌的強(qiáng)抑制劑。主要品種氨芐西林+舒巴坦（1:1,2:1）兩者協(xié)同作用使β-內(nèi)酰胺酶鈍化，抗菌效力增強(qiáng)，常用于產(chǎn)酶金葡菌，流感桿菌、卡他莫拉菌、產(chǎn)酶腸桿菌、厭氧菌所致各種感染。阿莫西林+舒巴坦（2:1）抑制細(xì)菌轉(zhuǎn)肽酶，阻止細(xì)菌細(xì)胞壁合成過(guò)程中粘肽的交聯(lián)反應(yīng)，破壞細(xì)胞壁的完整性，同時(shí)促發(fā)細(xì)菌自溶系統(tǒng)，使菌體崩解主要品種哌拉西林+舒巴坦（4:

7、1）血、尿及組織濃度高，適用于同時(shí)患有多發(fā)疾病預(yù)后不良的耐藥菌感染。美洛西林+舒巴坦（4:1）對(duì)嚴(yán)重耐藥菌感染的臨床療效與頭孢吡肟相當(dāng)，在治療胸腹腔感染、腦膜炎及泌尿生殖系統(tǒng)感染中顯示明顯優(yōu)勢(shì)。主要品種頭孢哌酮+舒巴坦（1:1,4:1)能有效分解致病菌β-內(nèi)酰胺酶，從而增強(qiáng)頭孢哌酮對(duì)葡萄球菌、假單胞菌、脆弱擬桿菌的活性。對(duì)呼吸道、皮膚軟組織及泌尿系統(tǒng)的中重度感染療效較好。他唑巴坦他唑巴坦是從舒巴坦的衍生物中篩選出來(lái)的高效β內(nèi)酰胺酶抑制劑。是目前臨床效果最佳的β內(nèi)酰胺酶抑制劑。弱的抗菌活性，具有毒性低、抑酶活性強(qiáng)、

8、穩(wěn)定性好、抑酶譜廣等優(yōu)點(diǎn)。能抑制革蘭陰性菌產(chǎn)生的各種質(zhì)粒介導(dǎo)的β-內(nèi)酰胺酶，對(duì)染色體介導(dǎo)的Ⅰ型酶也有效。能增強(qiáng)對(duì)一般革蘭氏陰性桿菌的活性，但不能提高對(duì)綠膿桿菌的活性。主要品種哌拉西林+他唑巴坦（4:1,8:1）他唑巴坦與哌拉西林有很好的藥動(dòng)學(xué)同步性，對(duì)產(chǎn)酶菌和厭氧菌其抗菌活性是哌拉西林的4~8倍，比第三代頭孢菌素活性更強(qiáng)。[5]下呼吸道、泌尿道、腹腔內(nèi)、皮膚軟組織感染主要