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《2008 年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎-HPV和hiv的致病機理.ppt》由會員上傳分享，免費在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在教育資源-天天文庫。
1、2008年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎——人乳頭瘤病毒和人類免疫缺陷病毒簡介匯報人：嚴(yán)洪瓊陳雅彤CONTENTS人類乳頭瘤病毒(HPV)1.1獲獎?wù)吆?.2什么是HPV1.3HPV的發(fā)現(xiàn)與研究1.4HPV的感染和致癌機制1.5HPV疫苗1.6HPV發(fā)現(xiàn)的意義1.1人類乳頭瘤病毒(HPV) 獲獎?wù)吆喗楣瓲柕隆こ枴ず郎l(fā)現(xiàn)致瘤人類乳頭瘤病毒(HPV)可以引發(fā)宮頸癌，宮頸癌是在女性中第二常見癌癥。他認(rèn)為HPV-DNA在腫瘤中處于一種沉默狀態(tài)，可以通過特定的病毒檢測方法發(fā)現(xiàn)。他發(fā)現(xiàn)HPV屬于一種異類病毒家族，只有幾種HPV類型可以引發(fā)癌癥。他的發(fā)現(xiàn)使人
2、們了解了HPV的致癌機理，促進(jìn)了HPV疫苗的研發(fā)。1.2什么是HPV?人類乳頭瘤病毒(HPV)是一種裸露型的DNA病毒,HPV是一組高度特異雙鏈環(huán)狀DNA,對生殖道鱗狀上皮有親嗜性。HPV顆粒呈球形，其二十面體對稱，直徑約45～55nm，HPV的分子長度約7.8--8kb。在人和動物中分布廣泛，該病毒感染靶主要為上皮組織，顯示高度的宿主特異性.HPV的結(jié)構(gòu)1.3HPV的發(fā)現(xiàn)與研究哈拉爾德·楚爾·豪森假定HPV在宮頸癌中起到了一定的作用。他假設(shè)如果腫瘤細(xì)胞含有致瘤性病毒，那么在其基因組中就會整合有病毒的DNA。HPV基因就會促使細(xì)胞不斷增殖，
3、從而通過特異的病毒DNA檢測方法就可以發(fā)現(xiàn)。盡管研究發(fā)現(xiàn)只有部分病毒DNA整合到宿主基因組中，但十多年來，哈拉爾德·楚爾·豪森一直都在尋找不同的HPV類型。1983年，他在宮頸癌活體切片中發(fā)現(xiàn)一種新HPVDNA，從而發(fā)現(xiàn)了新的HPV16型病毒。1984年，他從宮頸癌患者體內(nèi)克隆了HPV-16和HPV-18，而后來證明全世界大約有70%的宮頸癌患者體內(nèi)都攜帶有這兩種病毒。1.4HPV的感染性行為造成皮膚或黏膜輕微損傷，基底層細(xì)胞暴露，病毒進(jìn)入機體，建立低復(fù)制游離病毒基因組，并隨細(xì)胞染色體共同復(fù)制。因為宿主體內(nèi)抗體的保護(hù)作用,只有很少數(shù)HPV持
4、續(xù)性感染并可能發(fā)展為CIN。細(xì)胞毒性T細(xì)胞的存在會使約80％原發(fā)感染者病毒消失，病灶自愈。在CIN持續(xù)存在的婦女中，又會有少數(shù)患者出現(xiàn)HPV基因的線性化、與宿主細(xì)胞基因整合，給宮頸浸潤癌的最終發(fā)生提供前提條件。宮頸癌是否發(fā)生取決于HPV的持續(xù)性感染及患者的局部免疫反應(yīng)狀況,局部免疫主要是指細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)。免疫功能受損或免疫缺陷的女性要比正常女性更容易出現(xiàn)HPV持續(xù)感染，為宮頸癌的發(fā)生創(chuàng)造了有利條件。組織相容性抗原I(MHC-I)分子在腫瘤的免疫反應(yīng)中起重要作用，宮頸癌細(xì)胞表面的MHC-1分子表達(dá)水平往往下調(diào)，并且TAP等功能元件多見受損
5、，這樣瘤細(xì)胞便可逃避免疫監(jiān)視。1.4HPV的致癌機制HPV的致癌作用與HPVDNA的整合有關(guān)。HPV感染宿主細(xì)胞后以游離狀態(tài)引起細(xì)胞感染,首先潛伏于基底細(xì)胞層,其DNA作為獨立的外源染色體游離于細(xì)胞核內(nèi),病毒核酸整合到宿主細(xì)胞內(nèi),使宿主細(xì)胞發(fā)生突變,發(fā)展為癌。E6通過E6AP泛素途徑降解p53蛋白，導(dǎo)致p53蛋白失活，促進(jìn)它在細(xì)胞內(nèi)降解，破壞細(xì)胞增殖周期的檢測點，導(dǎo)致遺傳性狀改變的積累，產(chǎn)生惡變的基因型。E7蛋白可干擾抑癌蛋白Rb與轉(zhuǎn)錄因子E2F的結(jié)合導(dǎo)致細(xì)胞增殖周期紊亂，使細(xì)胞失去正?？刂疲珼NA無限復(fù)制，使細(xì)胞發(fā)生癌變。高危型HPV的D
6、NA可以長時間整合到宿主的基因組里并不斷地轉(zhuǎn)錄翻譯,這些被整合的細(xì)胞可以獲得無限增殖的能力,這是由于HPV質(zhì)粒通常在E2基因序列區(qū)斷裂后隨機插入宿主細(xì)胞的基因組里,使得E2蛋白不被表達(dá),而E2蛋白對于癌蛋白(oncoprotein)E6和E7的表達(dá)具有調(diào)節(jié)作用,結(jié)果E6和E7被大量表達(dá)并通過各種不同的分子機制使宿主細(xì)胞獲得了永生。研究證實E6結(jié)合p53蛋白抑制這一抑癌因子的功能,結(jié)合BAK蛋白等Bcl22家族蛋白抑制細(xì)胞凋亡,促進(jìn)細(xì)胞增殖;E7結(jié)合RB蛋白抑制這一抑癌因子的功能,激活cyclinA和E推動細(xì)胞周期的進(jìn)展,等等,所有這些均是細(xì)
7、胞永生進(jìn)而癌變的分子基礎(chǔ)。在缺乏人為干預(yù)的情況下細(xì)胞獲得無限增殖能力后進(jìn)一步發(fā)展為宮頸上皮內(nèi)瘤樣變(cervicalintraepithelialneoplasia,CIN),最終進(jìn)展為浸潤癌.游離形式和整合形式HPV的作用HPV從基底細(xì)胞到表層細(xì)胞l4Week早期基因表達(dá)E4/E56周早期基因表達(dá)E6/E7病毒DNA繼續(xù)快速復(fù)制HPV感染CIN2/38周L1L2蛋白形成，病毒重組將病毒顆粒釋放至宮頸與陰道分泌物游離整合E6、E7引發(fā)宮頸癌的機理當(dāng)你下載一個精彩的游戲或者一部電影時,通常會不小心染上電腦病毒------有些基因也是如此E6g
8、eneproductbindsp53E7geneproductbindspRbSG1G2MGOGOGrowthsignalP53andpRB“Allclearsignals”Mi
