腎臟纖維化的形成過程講課講稿.ppt

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1、一、腎臟纖維化的形成過程腎臟纖維化是一個(gè)發(fā)展過程，是所有慢性腎臟?。–KD）病情進(jìn)展至終末期腎?。‥SRD）的一種病理損傷過程。各種治病病因引起的CKD，病情進(jìn)展到終末期腎衰竭（ESRF），其實(shí)質(zhì)是腎臟纖維化、硬化形成造成的，從而導(dǎo)致有效腎單位的喪失和腎功能進(jìn)行性下降。在腎臟纖維化形成過程中，炎性細(xì)胞浸潤，腎臟固有細(xì)胞在致纖維化因子（GF）、細(xì)胞因子、生長因子作用下，細(xì)胞表型發(fā)生轉(zhuǎn)化是腎臟纖維化形成的主要機(jī)制。此外細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）成分的產(chǎn)生與降解過程失調(diào)，導(dǎo)致ECM過度積聚，進(jìn)一步促進(jìn)腎臟纖維化、硬化和腎功能進(jìn)行性惡化及腎單位喪失。腎臟纖維化的病理特征

2、：腎臟纖維化是以腎小球硬化、腎小管－間質(zhì)纖維化、腎血管纖維化、硬化以及細(xì)胞外基質(zhì)ECM過度積聚與沉積并取代健康腎單位造成腎單位逐漸喪失為特征。腎臟纖維化損傷后的病理變化：腎臟纖維化形成中涉及到以下幾個(gè)環(huán)節(jié)：（1）炎性細(xì)胞浸潤；（2）腎臟固有細(xì)胞損傷、活化、分泌，細(xì)胞增殖與凋亡；以及細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化；（3）促炎癥因子的異常分泌；（4）細(xì)胞外基質(zhì)異常積聚；（5）ECM產(chǎn)生與降解功能失調(diào)等多個(gè)重要環(huán)節(jié)造成大量的ECM在腎臟內(nèi)聚集與沉積并導(dǎo)致腎小球硬化、足細(xì)胞丟失；腎小管及間質(zhì)毛細(xì)血管減少、荒廢，腎小管萎縮；完整的腎單位逐漸減少直至消失；腎小球?yàn)V過率（GFR）進(jìn)行性下

3、降；最終導(dǎo)致腎功能喪失的病理、生理變化。間質(zhì)纖維化是腎臟纖維形成并導(dǎo)致腎功能衰竭的關(guān)鍵在腎臟纖維化病理損害中，病情進(jìn)展到ESRF，腎小管－間質(zhì)纖維化起決定性作用。只有單純的腎小球硬化，而沒有同時(shí)伴有腎小管－間質(zhì)的炎性細(xì)胞浸潤和纖維化，一般不會(huì)發(fā)生腎功能不全。而在腎小管－間質(zhì)纖維化形成中，單核－巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞浸潤引起的間質(zhì)炎癥性反應(yīng)，促進(jìn)了間質(zhì)成纖維細(xì)胞活化、增殖以及腎小管上皮細(xì)胞、間質(zhì)成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)分化（EMT）后共同形成的肌成纖維細(xì)胞（MyoF）產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的主要來源。而MyoF合成與分泌的膠原不易被降解，故而破壞了對(duì)ECM合成與降解的動(dòng)

4、態(tài)平衡調(diào)節(jié)機(jī)制，導(dǎo)致大量ECM的異常積聚，破壞了腎臟組織結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致功能腎單位逐漸喪失。腎功能進(jìn)行性惡化到消失是腎臟纖維化形成的最終結(jié)局。故腎小管－間質(zhì)纖維化是各類腎臟病發(fā)展到終末期的共同途徑，再次證實(shí)：腎小管－間質(zhì)纖維化程度與患者的腎功能以及預(yù)后密切相關(guān)。因此即早有效地減輕與控制間質(zhì)中的炎性細(xì)胞浸潤，控制炎癥性反應(yīng)，來防止間質(zhì)纖維化的發(fā)生與發(fā)展是可以延緩腎功能惡化進(jìn)展，患者預(yù)后是可以改善與逆轉(zhuǎn)的。（一）腎小球硬化形成過程：1、各種原發(fā)、繼發(fā)致?lián)p傷病因，長期持續(xù)作用于腎小球，破壞了腎小球內(nèi)自我調(diào)節(jié)功能，促使腎小球局部微循環(huán)障礙，造成腎小球缺血、缺氧。2、由于

5、持續(xù)性的缺血、缺氧，導(dǎo)致腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮功能受損，內(nèi)皮細(xì)胞被激活，在單核細(xì)胞趨化因子（MCP-1）導(dǎo)引下吸引血循環(huán)中的炎癥性細(xì)胞（白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、血小板、單核-巨噬細(xì)胞）向受損區(qū)與系膜區(qū)浸潤，炎癥細(xì)胞被激活并釋放系列炎性介質(zhì)如：IL-1、IL-8、TNF-α等，引起腎小球內(nèi)炎癥反應(yīng)，從而啟動(dòng)了腎小球硬化，腎臟纖維化形成過程。3、在炎性介質(zhì)、導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)不斷刺激下，進(jìn)而促使系膜細(xì)胞、腎小球上皮細(xì)胞被激活，促使MC增殖、收縮，并表達(dá)分泌系列炎性介質(zhì)、細(xì)胞因子（PDGF）、生長因子（TGF-β）、血管活性因子（ET-1、Ang-Ⅱ）；促使腎小球上皮細(xì)胞足突

6、融合釋放促炎癥因子，上皮細(xì)胞增生等導(dǎo)致腎小球“三高”狀態(tài)，促使GBM損傷，通透性增加，在臨床上會(huì)出現(xiàn)蛋白尿、血尿。4、在致纖維化因子PDGF、TGF-β反復(fù)刺激下，促使MC表型轉(zhuǎn)化成MyoF，并分泌和合成膠原Ⅰ、Ⅲ，細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）積聚，并取代腎小球其他固有細(xì)胞，破壞其組織結(jié)構(gòu)，腎小球硬化形成。（二）腎小管－間質(zhì)纖維化形成過程5、來源于腎小球的炎癥性細(xì)胞（單核細(xì)胞與T淋巴細(xì)胞）在MCP－1的趨化因子的導(dǎo)向下，向腎間質(zhì)浸潤，并釋放系列促炎癥因子，如IL-1、IL-2、PDGF引起間質(zhì)炎癥性反應(yīng)。6、在炎癥性刺激與來源腎小球的蛋白尿共同作用下，腎小管上皮細(xì)

7、胞（TEC）被激活，TEC通過（1）分泌促炎癥因子IL-1、CTGF、bFGF、TGF-β、PDGF進(jìn)一步加重間質(zhì)炎癥性反應(yīng)，促使TEC增生與肥大。（2）通過分泌內(nèi)皮素-1（ET-1）與AngⅡ促使小管周圍血管收縮，間質(zhì)缺血，引起TEC凋亡，腎小管萎縮。（3）炎癥刺激以及促纖維化因子EGF、IGF、TGF－-β的過度反復(fù)刺激，促使TEC表形轉(zhuǎn)化成成纖維化細(xì)胞（EMT）。7、間質(zhì)的炎癥反應(yīng)以及TEC活化后表達(dá)分泌的促纖維化因子TGF－β、PDGF反復(fù)持續(xù)刺激下，間質(zhì)中的固有細(xì)胞成纖維細(xì)胞被激活，并分泌膠原，促使成纖維細(xì)胞增殖，并通過來源于腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化

8、后的成纖維細(xì)胞一起發(fā)生細(xì)胞表型轉(zhuǎn)分化，轉(zhuǎn)化成肌成纖維細(xì)胞（MyoF