新藥藥代動力學(xué)研究課件

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1、藥代動力學(xué)研究在新藥研發(fā)中的應(yīng)用內(nèi)容提綱一.藥代動力學(xué)研究的內(nèi)容二.新藥的臨床前藥代動力學(xué)研究原則和方法三.新藥的生物利用度與生物等效性研究四.新藥的群體藥代動力學(xué)研究五.緩、控釋制劑的藥代動力學(xué)與生物等效性研究一.藥代動力學(xué)研究的內(nèi)容藥代動力學(xué)定義1.藥代動力學(xué)定義：定量描述藥物在體內(nèi)的動態(tài)變化規(guī)律研究通過各種途徑進(jìn)人人體的藥物ADME過程探討藥物在體內(nèi)發(fā)生的代謝或者生物轉(zhuǎn)化為新藥的定向合成、結(jié)構(gòu)改造和篩選服務(wù)動力學(xué)原理數(shù)學(xué)運(yùn)用一.藥代動力學(xué)研究的內(nèi)容藥代動力學(xué)基本參數(shù)及房室模型分析2.藥代動力學(xué)基本參數(shù)及房室模型分析生物半

2、衰期（Halflife,t1/2）:藥物(血漿)在體內(nèi)消除半量所需的時(shí)間,與血漿藥物濃度無關(guān)。0.693t1/2=kel（消除速率常數(shù)）意義:反映藥物自體內(nèi)的消除（生物轉(zhuǎn)化和排泄）的速度反映消除器官的功能（肝、腎）臨床確定給藥次數(shù)和間隔的依據(jù)一.藥代動力學(xué)研究的內(nèi)容藥代動力學(xué)基本參數(shù)及房室模型分析表觀分布容積(Apparentvolumeofdistribution,Vd)體內(nèi)藥量與血漿藥物濃度間相互關(guān)系的比例常數(shù),即藥物分布在相等于其在血漿中的濃度時(shí)所占體液的體積,不具備直接的生理意義，但可反映藥物分布的廣泛程度和組織的結(jié)合程

3、度。A(體內(nèi)藥量)=Vd.C(血漿濃度)一.藥代動力學(xué)研究的內(nèi)容藥代動力學(xué)基本參數(shù)及房室模型分析體內(nèi)總清除率(Totalbodyclearance,TBCL)單位時(shí)間內(nèi)從體內(nèi)清除的表觀分布容積部分,與模型無關(guān)。TBCL=代謝清除率+腎清除率(對藥物清除率得出正確估算的唯一常數(shù))A(體內(nèi)藥量）TBCL=AUC（藥時(shí)曲線面積）一.藥代動力學(xué)研究的內(nèi)容藥代動力學(xué)基本參數(shù)及房室模型分析體內(nèi)總清除率(Totalbodyclearance,TBCL)單位時(shí)間內(nèi)從體內(nèi)清除的表觀分布容積部分,與模型無關(guān)。TBCL=代謝清除率+腎清除率(對藥物清

4、除率得出正確估算的唯一常數(shù))A(體內(nèi)藥量）TBCL=AUC（藥時(shí)曲線面積）一.藥代動力學(xué)研究的內(nèi)容藥代動力學(xué)基本參數(shù)及房室模型分析血藥濃度-時(shí)間曲線下面積（AUC）血藥濃度數(shù)據(jù)對時(shí)間作圖，所得曲線下的面積，用于絕對（F）和相對（Fr）生物利用度以及其他動力學(xué)參數(shù)的計(jì)算。一.藥代動力學(xué)研究的內(nèi)容藥代動力學(xué)基本參數(shù)及房室模型分析生物利用度（bioavailability）藥物以活性形式進(jìn)入血液循環(huán)的速度和相對量，反映藥物的吸收程度。比較靜脈和口服給藥后血藥和尿藥濃度。AUCoral如靜脈和口服給藥劑量相同，F(xiàn)=X100%AUCivD

5、iv·AUCoral如靜脈和口服給藥劑量不相同，F(xiàn)=X100%Doral·AUCiv一.藥代動力學(xué)研究的內(nèi)容藥代動力學(xué)基本參數(shù)及房室模型分析平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度(SteadyState,SS)在恒定給藥間隔重復(fù)給藥時(shí)，體內(nèi)藥物濃度和血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)，即任一劑量間隔內(nèi)的藥時(shí)曲線都相同（4-6個(gè)半衰期）。如服藥時(shí)間間隔短于半衰期，藥物易產(chǎn)生蓄積。AUCCss=τ(兩次給藥相隔時(shí)間)當(dāng)藥物全部吸收時(shí)，如τ

6、應(yīng)口服給藥時(shí)，部分藥物被肝組織代謝或與肝蛋白結(jié)合，進(jìn)入體循環(huán)的藥量少于吸收量，口服給藥的AUC小于靜脈給藥的AUC.靜脈給藥劑量R=口服AUC和靜脈AUC之比R=1-靜脈給藥AUCxQQ=血液通過肝臟的流速一.藥代動力學(xué)研究的內(nèi)容藥代動力學(xué)基本參數(shù)及房室模型分析速率過程（Rateprocess）藥物通過生物膜的運(yùn)動，即吸收，擴(kuò)散，消除的過程。一級速率過程：藥物從膜的A側(cè)轉(zhuǎn)到B側(cè)，或從房室1轉(zhuǎn)到房室2,與A側(cè)或房室1的濃度成正比。藥物的吸收、擴(kuò)散、代謝及腎清除率，靜脈給藥一級動力學(xué)特點(diǎn)：T1/2與劑量無關(guān)排泄代謝物的成分與劑量無關(guān)

7、AUC與單劑量成正比尿中藥物的量與單劑量的總量成正比在劑量較寬的范圍內(nèi),平均穩(wěn)態(tài)血漿濃度與所給劑量成正比服用單劑量后,尿排藥量隨AUC的改變而改變一.藥代動力學(xué)研究的內(nèi)容藥代動力學(xué)基本參數(shù)及房室模型分析零級速率過程：藥物從房室1到房室2的轉(zhuǎn)運(yùn)在任何時(shí)候?yàn)楹愣ㄇ遗c藥物濃度無關(guān)。如以恒定的速度靜脈滴注受酶活力限制的速率過程：藥物濃度過高而出現(xiàn)飽和現(xiàn)象時(shí)（Michaelis-Menten）高濃度----零級速率過程降解酶飽和低濃度-----一級速率過程膜載體飽和特點(diǎn)：體內(nèi)藥物濃度下降不呈指數(shù)關(guān)系排除劑量的50%所需的時(shí)間隨劑量的增加而

8、增加AUC與藥物吸收量不呈正比排泄物的組成受劑量劑型的影響其他藥物的競爭性抑制維持劑量的增加可引起穩(wěn)態(tài)濃度的幾倍增加一.藥代動力學(xué)研究的內(nèi)容藥代動力學(xué)基本參數(shù)及房室模型分析一室模型二室模型三室模型一室中央室外周室外周室中央室外周室一室模型：藥物進(jìn)入體循環(huán)，瞬即形