口服定位釋藥系統(tǒng)研究進(jìn)展

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1、口服定位釋藥系統(tǒng)的研究進(jìn)展口服定位釋藥系統(tǒng)（sitecontrolleddrugdeliverysystem，SCDDS）是指利用制劑的物理化學(xué)性質(zhì)以及胃腸道局部pH值、胃腸道酶、制劑在胃腸道的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制等生理學(xué)特性，制備的能使藥物于胃腸道的特定部位釋放的給藥系統(tǒng)。目前研究較多的是胃內(nèi)滯留制劑及結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)，是近幾年來比較引人注目的一類新型釋藥系統(tǒng)，其特點(diǎn)是能將藥物選擇性地輸送到胃腸道的某一特定的部位，以速釋或緩釋的形式釋放藥物。其優(yōu)點(diǎn)為：①改善口服藥物在胃腸道的吸收，避免某些藥物在胃腸生理環(huán)境下失活；②提高生物利用度；③改善個體差異/胃腸運(yùn)動造成的藥物吸收不

2、完全現(xiàn)象。1、胃內(nèi)滯留型釋藥系統(tǒng)胃腸道是多數(shù)藥物的有效吸收部位，故而延長制劑的胃腸內(nèi)滯留時間，可以達(dá)到增加藥物的吸收，提高生物利用度的目的。胃內(nèi)滯留給藥系統(tǒng)是一種可以延長藥物在胃內(nèi)滯留時間的給藥系統(tǒng)，包括胃漂浮系統(tǒng)、胃內(nèi)膨脹系統(tǒng)、生物黏附系統(tǒng)、磁場定位于胃腸道控釋制劑等。雖然由于胃的表面積較小和對親水藥物小分子的非滲透性，而不屬藥物的重要吸收部位，但可通過滯留制劑在胃長時間釋放藥物，藥物一部分受胃吸收，另一部分（可能是大部分）通過小腸吸收。延長制劑在胃內(nèi)滯留的時間，主要根據(jù)流體動力學(xué)平衡控釋系統(tǒng)（HBS）原理設(shè)計，其中包括胃內(nèi)漂浮、粘浮、膨脹及其與上述控釋劑型組

3、合的給藥系統(tǒng)。胃內(nèi)滯留控釋劑型是一種比較理想的生物有效給藥系統(tǒng)，但還存在問題有待解決。例如，人直立時，胃于左腹上部如一鉤狀囊斜著懸掛，即胃呈立位，但如人倒臥，胃成橫位，胃排空時，浮起該制劑有可能先于食物而被排出，故此類制劑不宜睡前服。1.1胃內(nèi)漂浮型胃漂浮劑(floating11tablets)又稱胃內(nèi)滯留片、漂浮給藥系統(tǒng)或水動力平衡系統(tǒng)，是指口服后能保持自身密度小于胃內(nèi)容物密度，而在胃液中呈漂浮狀態(tài)的特殊緩釋制劑，主要是根據(jù)流體動力學(xué)平衡體系設(shè)計的漂浮制劑。1.1.1胃漂浮劑的釋藥原理、分類及動力學(xué)規(guī)律胃漂浮片根據(jù)流體動力學(xué)原理設(shè)計，由藥物、一種或多種親水凝膠

4、滯留材料輔以其他材料制成。其釋放機(jī)理根據(jù)是否含有起泡劑可分為兩種：（1）含有起泡劑的制劑：當(dāng)與胃液接觸時，起泡劑與胃液作用生成二氧化碳，使藥片開始漂浮，接著親水性凝膠形成膠體屏障膜，控制藥物釋放。（2）不含起泡劑的制劑：當(dāng)與胃液接觸時，基質(zhì)中的孔隙使藥片漂浮，其他過程同（1）。目前廣泛應(yīng)用的是根據(jù)HBS原理，在制劑中加入親水性聚合物，利用其與胃液接觸后產(chǎn)生的水化作用而使制劑體積膨脹、密度減小，當(dāng)制劑密度小于胃液密度時，制劑就能在胃液中保持漂浮狀態(tài)而滯留在胃中。藥物的釋放速率也可通過選擇不同的聚合物凝膠骨架材料或調(diào)整其不同配比加以調(diào)節(jié)和控制。為了提高浮力，通?？捎?/p>

5、制劑中添加適量相對密度小的疏水性輔料。也可以加人發(fā)泡劑,遇胃酸產(chǎn)生氣體，包裹于制劑表面的凝膠層，從而減輕制劑密度，增加浮力，同時又能增加藥物的初始釋放量。使其不受胃排空的影響，同時因?yàn)榕蛎浐蟮钠芋w積增大，難以通過幽門，故可成為長時間駐留于胃中的藥物儲庫藥物緩慢從凝膠骨架中釋放，逐漸到達(dá)吸收部位而吸收，直至負(fù)載藥物釋放完全或凝膠層溶蝕后體積變小才最終被排空。1.1.2胃漂浮劑的制備及實(shí)例胃內(nèi)漂浮片的制粒分為干法制粒和濕法制粒。濕法制粒若顆粒較細(xì)，藥物的釋放度會明顯變快，如復(fù)方硫酸慶大霉素胃內(nèi)滯留漂浮型緩釋片的制備過程中以目篩制粒，其釋放度比較適宜。膨脹性大的親水

6、膠體適于全粉末直接壓片或干法制粒，因?yàn)闈穹ㄖ屏r會因其巨大的膨脹性而使操作變得困難，且濕法制粒粉末間的空隙較小，不利于制劑在胃內(nèi)產(chǎn)生水化作用。緩釋、速釋兩種顆?；旌蠅浩破瑫r壓力的大小對漂浮片的外觀和釋放度有很大影響應(yīng)考慮既能使成型片劑有適當(dāng)?shù)挠捕龋帜苁蛊瑑?nèi)部保留有適當(dāng)空隙以利于漂浮同時片劑表面的親水性高分子顆粒間留有一定的空隙更利于水化。一般壓片時的壓力以控制在臨界壓力為宜，即在保持片形的前提下盡量提高片劑的持浮力。以使漂浮片具有適當(dāng)?shù)尼尫哦?。如：學(xué)者袁林才研究的阿司匹林胃漂浮片：處方(100片用量，g)：阿司匹林30，HPMC12，CMC-Na115，碳酸

7、鈣2，碳酸鎂1.5，甘露醇1，硬脂酸鎂0.5。制備工藝：將處方中原輔料分別粉碎過80目篩(硬脂酸鎂過100目)，混合均勻后直接壓片。實(shí)驗(yàn)證明，該片具有明顯的緩釋作用，血藥濃度實(shí)驗(yàn)證明，該片具有明顯的緩釋作用，血藥濃度通片維持有效濃度的時間分別為3.5h和2.1h。如：阿替洛爾多室小片型胃漂浮片：HPMC為主要輔料，以7%碳酸氫鈉為起泡劑，適量的硬脂酸鎂為潤滑劑，另用10%HPC的乙醇溶液作為粘合劑，以濕法制粒壓片制備直徑為3mm的小片；再用Eudragit30D和EudragitRS以70∶30的比例作為包衣材料，以苯二甲酸二乙酯為增塑劑，用空氣懸浮包衣法制成包

8、衣小片；最后以每10小片