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1、腎上腺受體的分子藥理學第一節(jié)腎上腺素受體的分型分型的標準：①對特異性配體(包括拮抗劑與激動劑)的親和性②激動后信號傳導機制及生物學效應的特點③基因的結構以及在染色體上的位置表1-1α1-AR，α2-AR與β-AR的藥理與信號傳導系統(tǒng)特征α1-AR的亞型Morrow與Greese于1986年用3H-哌唑嗪作為放射性配體顯示拮抗劑WB4101及酚妥拉明與大鼠腦皮層中的α1-AR有高、低親和性兩種結合位點，假設它們?yōu)棣?-AR的2種亞型，并分別稱之為α1A與α1B亞型。此后很快得到全面證實α1A與α1B亞型受體的藥理特性及信號傳導系統(tǒng)的主要差
2、別與氯乙基可樂定(CEC)的反應：僅α1B-AR與CEC發(fā)生烷化反應從而被不可逆阻斷與選擇性拮抗劑及激動劑的親和性：與多數(shù)拮抗劑如WB4l01、酚妥拉明等及激動劑甲氧明、部分激動劑羥甲唑啉等的親和性α1A-AR顯著高于α1B-AR，僅對拮抗劑Spiperone的親和性為α1B-AR高于α1A-AR信號傳導機制：α1A-AR激動后引起的生物學效應依賴于細胞外Ca2+的存在，而α1B-AR不依賴。2種亞型受體激動時生成磷酸肌醇的種類、生成途徑與時相等都有明顯差別。關于α1c-AR亞型1990年Schwinn等從牛腦得到一種新的α1-ARcD
3、NA克隆，其中跨膜部位氨基酸序列有72％與α1B-AR相同。在COS7細胞表達后檢查這種受體的藥理特性，發(fā)現(xiàn)它與WB4101、酚妥拉明等的親和性顯著高于α1B-AR，而與α1A-AR相近，但卻又能被CEC不可逆性阻斷，因而既不同于α1A-AR，又不同于α1B-AR，他們稱這種受體為α1C亞型。關于α1c-AR亞型(con’t)Faure等、Rokosh等、price等、Perez等陸續(xù)采用更為精確的RNase保護分析方法顯示大鼠α1C克隆受體在大鼠組織中的分布與α1A亞型相同。Ford等與Blue等還顯示大鼠α1C克隆受體的藥理特性與α
4、1A亞型相似。因此，國際藥理聯(lián)合會受體命名與藥物分類委員會決定取消α1C而將原來的改為α1Aα1D亞型的發(fā)現(xiàn)1991年Perez等從大鼠腦海馬回中克隆到一種α1-ARcDNA，它的堿基對序列與Lomasney報道的克隆只差2個堿基對在COS7細胞表達后的藥理學特性檢查，發(fā)現(xiàn)它與WB4101及5-MU的親和性雖略高于α1B-AR，但又顯著低于α1A-AR對(+)niguldipine的親和性甚至比α1B亞型還低，而且可部分被CEC不可逆阻斷。因而他們認為這是第四種α1-AR亞型，稱之為α1D。表1-2α1-AR三種亞型的主要區(qū)別α2-AR
5、的亞型根據(jù)對選擇性拮抗劑的親和性及組織分布特異性，可將α2-AR分成α2A、α2B與α2C3種亞型見表1-3α2-AR各種亞型的藥理學特性采用分子生物學技術的分型最先分別從人血小板、基因庫與腎臟克隆到3種α2-AR，其基因分別位于第10、第2與第4對染色體上，故稱作α2-C10、α2-C2與α2-C4亞型α2-C10的藥理特性及分布與α2A完全相符。關于α2-C2、α2-C10與α2B、α2C間的關系尚未完全定論，但多數(shù)意見認為α2-C2與α2B對應，α2-C4與α2C對應。β-AR的亞型60年代中后期已確定β-AR包含β1與β2亞型，
6、與內源性激動劑的親和性：β1-AR為EPi≤NE，而在β2-AR則Epi>NE隨后不久也發(fā)現(xiàn)脂肪組織中部分β-AR的藥理特性與βl-AR、β2-AR均不相同β-AR的亞型（con’t）1989年Emorine等采用火雞β1-AR與人β2-AR基因的完整編碼區(qū)篩選人基因文庫，得到一種既不同于β1-AR，又不同于β2-AR的克隆基因其編碼402個氨基酸，序列與人β1-AR及β2-AR分別僅有50.7％和45.5％相同(人β1-AR與β2-AR之間有48.9％相同)，稱之為β3-AR。β3-AR與βl-AR、β2-AR的藥理特性將人β3-AR
7、基因與人βl-AR、人β3-ARcDNA分別在CHO細胞表達后，觀察與比較這三種β-AR亞型的藥理特性發(fā)現(xiàn)β3-AR與βl-AR、β2-AR顯著不同，而與以前報道的非典型β-AR基本一致(見表1-4)第二節(jié)腎上腺素受體結構與功能的關系AR分子的基本結構AR分子由429-561個氨基酸殘基組成，有7個區(qū)域，為連續(xù)20-28個疏水氨基酸組成，形成7個跨膜片段構成3個細胞外環(huán)與3個細胞內環(huán)，受體分子的氨基端在胞外，羧基端在胞內。AR結構示意圖研究AR結構與功能的方法①刪除(deletion)法：即有目的地去除一段基因DNA，使表達的受體缺少一
8、段氨基酸序列；②點突變(sitemutation)法：即有目的地改變基因DNA中的堿基對序列由別的氨基酸來代替；③嵌合(Chimeric)法：即在兩種亞型AR間交換某一區(qū)域結構，嵌合成一種新的包含兩種亞型結
