資源描述：
《乙型肝炎治療核苷類似物ppt課件.ppt》由會員上傳分享，免費在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在教育資源-天天文庫。
1、前言在過去十年中，口服核苷(酸)類似物的應(yīng)用使得乙型肝炎的治療取得了重大進展已有五種口服的核苷(酸)類似物被批準(zhǔn)用于治療慢性乙型肝炎：拉米夫定◆阿德福韋酯◆恩替卡韋替比夫定◆替諾福韋前4種已經(jīng)在我國上市，替諾福韋也將在我國開展臨床試驗1前言雖然這些藥物獲批的程序是非常嚴(yán)格的，但某些發(fā)生率很低或者在長期用藥時發(fā)生的不良反應(yīng)仍有可能被臨床試驗疏漏或忽視這些不良反應(yīng)仍值得關(guān)注的，因為大多數(shù)乙肝患者需要幾年的長期治療，有些甚至要終生治療2核苷(酸)類似物與DNA聚合酶HBV的復(fù)制過程是在HBVDNA聚合酶的作用下，將4種脫氧單核苷酸作為“底物”，以病
2、毒cccDNA為模板，復(fù)制出新的HBVDNA核苷(酸)類似物的藥理作用：“假扮”成HBVDNA復(fù)制的底物，在HBV復(fù)制過程中，競爭性地“摻合”到病毒DNA鏈中，阻止病毒DNA鏈繼續(xù)延長，從而達到抑制病毒DNA聚合酶，降低血清HBVDNA水平的目的這些藥物在抑制病毒DNA聚合酶的同時，對人類的DNA復(fù)制也可能產(chǎn)生影響3核苷(酸)類似物與DNA聚合酶人類真核細胞的DNA聚合酶有5種，分別是：α、β、γ、δ和εDNA聚合酶α、β、δ和ε都定位于細胞核內(nèi),參與細胞DNA的復(fù)制和修復(fù)DNA聚合酶γ是惟一存在于線粒體中并參與線粒體復(fù)制的聚合酶，也被稱為線
3、粒體DNA(mtDNA)聚合酶，它的損傷可能導(dǎo)致線粒體疾病4核苷(酸)類似物與DNA聚合酶最典型線粒體中毒的事件：上個世紀(jì)90年代初期的氟碘阿糖脲苷(FIAU)臨床試驗中，15例用氟碘阿糖脲苷治療的患者在治療9～13周時發(fā)生了乳酸酸中毒、肝衰竭、胰腺炎、肌病為主要表現(xiàn)的線粒體中毒綜合征，5例死于肝衰竭臨床試驗被中止NEnglJMed.1995.333(17):1099-1105.5核苷(酸)類似物與DNA聚合酶所幸的是，目前上市的核苷(酸)類似物僅對人類DNA聚合酶β和γ有微弱的影響，而在人體細胞DNA合成中起主要作用的是聚合酶α和δ，一般不
4、會影響人類細胞DNA的復(fù)制和修復(fù)但是，由于乙型肝炎治療的長期性，這些藥物仍有可能對人細胞DNA聚合酶γ產(chǎn)生一定的毒性作用Hepatology.2009.49(5Suppl):S185-956核苷(酸)類似物的線粒體損傷機制7高濃度核苷(酸)類似物對mtDNA的作用Hepatology,2009,49(5Suppl):S185-95.線粒體的分布與線粒體病人的細胞中有幾百乃至幾千個線粒體，平均每個細胞里有300-400個線粒體線粒體在不同的細胞中分布是不平均的，常常集中在代謝及氧化反應(yīng)活躍的區(qū)域肌肉、心肌、神經(jīng)、肝臟、腎小管、胰腺等組織細胞中線
5、粒體數(shù)量較多線粒體相關(guān)的不良反應(yīng)容易發(fā)生在線粒體分布較多的部位9核苷(酸)類似物相關(guān)的不良反應(yīng)核苷(酸)類似物可能導(dǎo)致：腎小管病、肌病、周圍神經(jīng)病、乳酸酸中毒、肝衰竭、心肌病、胰腺炎等不同的核苷(酸)類似物可能導(dǎo)致不同部位的線粒體損傷：阿德福韋酯和替諾福韋可引起腎小管病替比夫定可能導(dǎo)致肌病和周圍神經(jīng)病，與干擾素聯(lián)合治療時周圍神經(jīng)病的風(fēng)險明顯增加最近有報道，高MELD評分的肝硬化患者在使用恩替卡韋治療時可能與乳酸酸中毒的發(fā)生有關(guān)10阿德福韋酯相關(guān)的腎小管病阿德福韋酯有劑量相關(guān)的腎小管毒性：在艾滋病的研究中，劑量大于30mg/d時，腎毒性的發(fā)生率
6、為22%～50%在治療慢性乙型肝炎的研究中，阿德福韋酯30mg/d組、10mg/d組與安慰劑組治療48周，30mg/d組有8%發(fā)生腎損害，而10mg/d組與安慰劑組的安全性相似，且仍有明顯的抗HBV活性，因此批準(zhǔn)治療慢性乙型肝炎的劑量為10mg/d。JAMA.1999.282(24):2305-12AIDS.2001.15(13):1695-700.NEnglJMed.2003.348(9):808-1616阿德福韋酯相關(guān)的腎小管病既往無腎病的患者，長期服用阿德福韋酯10mg/d治療，腎毒性的發(fā)生率：1年為0，5年為3%～8%在等待肝移植或肝
7、移植術(shù)后的患者中，盡管他們通常會并用一些具有腎毒性的藥物，阿德福韋酯10mg/d治療1～3年，只有4%的患者因腎毒性而中斷治療甚至對于腎移植、腎透析及腎功能不全患者，根據(jù)血清肌酐清除率調(diào)整藥物劑量后，阿德福韋酯也表現(xiàn)了較好的耐受性Hepatology.2009.49(5Suppl):S185-95.LiverTranspl.2007.13(3):349-60Transplantation.2005.80(8):1086-92.17說明阿德福韋酯的腎毒性很低替諾福韋相關(guān)的腎小管病替諾福韋的腎毒性：動物試驗中發(fā)現(xiàn)，免疫缺陷病毒感染的短尾猴模型長期
8、應(yīng)用替諾福韋可導(dǎo)致腎小管毒性其腎小管毒性有劑量依賴性替諾福韋的腎毒性主要見于艾滋病的治療中，發(fā)生率為4%～6%AntimicrobAgentsChemother.2
