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1、組蛋白修飾及其功能(乙?；?甲基化,磷酸化等)-于凱組蛋白乙酰化調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄的機制組蛋白乙?；鹑旧|(zhì)結(jié)構(gòu)改變及基因轉(zhuǎn)錄活性變化的至少包括以下幾個方面：①組蛋白尾部賴氨酸殘基的乙?；軌蚴菇M蛋白攜帶正電荷量減少，降低其與帶負電荷的DNA鏈的親和性，導(dǎo)致局部DNA與組蛋白八聚體解開纏繞，從而促使參與轉(zhuǎn)錄調(diào)控的各種蛋白因子與DNA特異序列結(jié)合，進而發(fā)揮轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用；②組蛋白的N末端尾巴可與參與維持染色質(zhì)高級結(jié)構(gòu)的多種蛋白質(zhì)相互作用，更加穩(wěn)定了核小體的結(jié)構(gòu)。而組蛋白乙?；瘏s減弱了上述作用，阻礙了核小體裝
2、配成規(guī)則的高級結(jié)構(gòu)（如螺線管）；③組蛋白乙酰基轉(zhuǎn)移酶（HAT）對相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子或活化因子進行乙?；揎椧哉{(diào)節(jié)基因的表達。如CBP／P300對P53的乙?；稍鰪娖涮禺愋訢NA結(jié)合能力、轉(zhuǎn)錄激活能力，并延長其半衰期。局部乙酰化舉例當(dāng)DNA與核小體尚未解開纏繞時，轉(zhuǎn)錄激活因子如糖皮質(zhì)激素受體可以和DNA上相應(yīng)的反應(yīng)元件（GRE）結(jié)合。當(dāng)結(jié)合至GRE之后，糖皮質(zhì)激素募集共激活因子如CBP到染色體上的靶轉(zhuǎn)錄基因區(qū)。此時，共激活因子利用HAT活性使得結(jié)合在DNA啟動子區(qū)域的核心組蛋白乙?；?，進而使DNA與組
3、蛋白結(jié)合減弱，核小體釋放，轉(zhuǎn)錄因子和RNA聚合酶可以與DNA上特異的啟動子結(jié)合，啟動靶基因的轉(zhuǎn)錄。2.組蛋白的甲基化組蛋白甲基化是由組蛋白甲基化轉(zhuǎn)移酶（histonemethyltransferase，HMT）完成的。甲基化可發(fā)生在組蛋白的賴氨酸和精氨酸殘基上，而且賴氨酸殘基能夠發(fā)生單、雙、三甲基化，而精氨酸殘基能夠單、雙甲基化，這些不同程度的甲基化極大地增加了組蛋白修飾和調(diào)節(jié)基因表達的復(fù)雜性。研究表明，組蛋白精氨酸甲基化是一種相對動態(tài)的標(biāo)記，精氨酸甲基化與基因激活相關(guān)，而H3和H4精氨酸的甲基
4、化丟失與基因沉默相關(guān)。相反，賴氨酸甲基化似乎是基因表達調(diào)控中一種較為穩(wěn)定的標(biāo)記。組蛋白甲基化的調(diào)節(jié)機制1.H3-K9甲基化與異染色質(zhì)的形成：人們曾針對異染色質(zhì)的形成提出過一個模型:首先組蛋白脫乙酰酶使H3中的K9、K14脫乙酰化,然后Suv39h1或Clr4對H32K9進行甲基化,H32K9的甲基化再影響DNA的甲基化,隨后甲基化的H32K9做為一個結(jié)合位點招募HP1或Swi6蛋白的定位,最后HP1/Swi6通過它們的shadow染色質(zhì)結(jié)合區(qū)域定位在C末端,進而形成異染色質(zhì)的多聚體。2.H32K
5、9甲基化對常染色體中基因表達調(diào)控的影響：3.組蛋白其他位點上發(fā)生甲基化與基因表達的關(guān)系：大量實驗表明H32K9甲基化的功能與基因沉默有關(guān)，但其它位點甲基化可能存在激活轉(zhuǎn)錄作用。4.組蛋白甲基化與DNA甲基化：H32K9的甲基化可以直接或間接影響DNA的甲基化，DNA甲基化可能是組蛋白甲基化的間接結(jié)果3.組蛋白的磷酸化組蛋白共價修飾間的關(guān)系組蛋白不同修飾之間的關(guān)系乙?；话闶腔钚匀旧|(zhì)的標(biāo)志，而甲基化和磷酸化則在活性染色質(zhì)和非活性染色質(zhì)中都存在。組蛋白H3K9的甲基化在調(diào)節(jié)基因表達、染色質(zhì)組裝和異
6、染色質(zhì)形成過程發(fā)揮重要作用。H3S10的短暫磷酸化足以使H3K9甲基化引起的染色質(zhì)濃縮變得疏松。這是一個兩種組蛋白同時調(diào)節(jié)染色質(zhì)組裝狀態(tài)的例子：穩(wěn)定的甲基化和動態(tài)的磷酸化標(biāo)記。組蛋白的其他修飾方式相對而言，組蛋白的甲基化修飾方式是最穩(wěn)定的，所以最適合作為穩(wěn)定的表觀遺傳信息。而乙?；揎椌哂休^高的動態(tài)，另外還有其他不穩(wěn)定的修飾方式，如磷酸化、腺苷酸化、泛素化、ADP核糖基化等等。這些修飾更為靈活的影響染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)與功能，通過多種修飾方式的組合發(fā)揮其調(diào)控功能。組蛋白修飾的生物學(xué)意義尤其是組蛋白乙?；?/p>
7、、甲基化修飾能為相關(guān)調(diào)控蛋白提供其在組蛋白上的附著位點，改變?nèi)旧|(zhì)結(jié)構(gòu)和活性。一般來說，組蛋白乙?；苓x擇性的使某些染色質(zhì)區(qū)域的結(jié)構(gòu)從緊密變得松散，開放某些基因的轉(zhuǎn)錄，增強其表達水平。而組蛋白甲基化既可抑制也可增強基因表達。乙酰化修飾和甲基化修飾往往是相互排斥的。在細胞有絲分裂和凋亡過程中，磷酸化修飾能調(diào)控蛋白質(zhì)復(fù)合體向染色質(zhì)集結(jié)。有絲分裂過程也與特異性組蛋白修飾有顯著的相關(guān)性。在有絲分裂過程中，有數(shù)個組蛋白磷酸化反應(yīng)，其中大多數(shù)由AuroraB激酶催化。特異性組蛋白修飾可在有絲分裂的不同階段檢
8、測到，在細胞核分裂中發(fā)揮多種功能。組蛋白修飾還參與DNA損傷和凋亡。在凋亡的級聯(lián)反應(yīng)中，激酶（包括CHK1和CHK2）的主要底物之一是組蛋白衍生物H2A.X，H2A.X的磷酸化是凋亡早期最早標(biāo)志之一。在凋亡后期，Caspase激活蛋白激酶Mst1,Mst1使組蛋白H2B的14位絲氨酸磷酸化。這一修飾在染色質(zhì)濃縮步驟中可檢測到，是凋亡途徑良好的標(biāo)記物。組蛋白密碼學(xué)說的完善：更好地開發(fā)新藥。研究組蛋白密碼對藥物開發(fā)具有戰(zhàn)略意義，多種組蛋白修飾酶已成為相關(guān)疾病治療的靶目標(biāo)。比如，組蛋白去乙酰酶（HDA
