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《華法林治療指南上課講義.ppt》由會(huì)員上傳分享，免費(fèi)在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在教育資源-天天文庫(kù)。
1、華法林治療指南作用機(jī)制（一）華法林通過(guò)抑制維生素K環(huán)氧化物還原酶，阻止維生素K還原形式KH2的形成。KH2通過(guò)對(duì)維生素K依賴性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ氨基末端谷氨酸殘基的γ－羧化作用，使其具有生物活性，促進(jìn)凝血因子結(jié)合于磷脂表面，加速凝血過(guò)程。除此之外香豆素類藥物尚能抑制抗凝蛋白調(diào)制素C和S的羧化作用。作用機(jī)制（二）香豆素類藥物抗凝作用能被低劑量的維生素K1拮抗。維生素K1在肝臟中的儲(chǔ)積使維生素K環(huán)氧化物還原酶通過(guò)旁路起作用。應(yīng)用大劑量的維生素K1治療（通常>5mg），通過(guò)啟動(dòng)維生素K環(huán)氧化物還原酶旁路，能在一周內(nèi)引起華法林抵抗。藥代
2、動(dòng)力學(xué)華法林是等量消旋酸異構(gòu)體R和S的混合物。胃腸道吸收快，生物利用度高，健康人口服90分鐘后血漿濃度達(dá)高峰。消旋酸的華法林半衰期為36-42小時(shí)，與血漿蛋白（主要是白蛋白）結(jié)合，在肝臟中儲(chǔ)積。華法林幾乎完全通過(guò)肝臟代謝，代謝產(chǎn)物具有微弱的抗凝作用；主要通過(guò)腎臟排除（很少部分進(jìn)入膽汁），只有極少量以原形從尿排出，因此腎功能不全的病人不必調(diào)整華法令的劑量。影響藥效的因素——遺傳因素編碼細(xì)胞色素P450的基因突變肝臟酶遺傳多態(tài)性——與低劑量使用華法林時(shí)高出血并發(fā)癥有關(guān)。影響藥效的因素——藥物的相互影響（一）消膽胺等藥物通過(guò)減少華法林胃腸
3、道吸收、干擾其代謝清除影響藥效學(xué)。催眠藥、利福平、灰黃素可以提高肝內(nèi)酶類活性，加快華法林代謝。雌激素和口服避孕藥可使血中凝血因子含量增加。保泰松、苯磺唑酮、甲硝唑和甲氧卞氨嘧啶-磺胺甲異惡唑能抑制S-華法林異構(gòu)體代謝清除（S-華法林異構(gòu)體比R-華法林異構(gòu)體抗凝效率高5倍，因此臨床上抑制S-華法林異構(gòu)體的代謝尤為重要）。與之相反西米替丁和奧美拉唑能抑制R-華法林異構(gòu)體代謝清除，適當(dāng)延長(zhǎng)PT。胺碘酮對(duì)S-和R-華法林異構(gòu)體代謝清除都有抑制作用。影響藥效的因素——藥物的相互影響（一）有些藥物通過(guò)抑制維生素K依賴凝血因子合成、加快清除，或干
4、擾其它凝血途徑增強(qiáng)華法林的抗凝作用。如：二代、三代頭孢菌素、甲狀腺素、每天>1.5g的水楊酸和對(duì)乙酰氨基酚、肝素等。阿司匹林、非甾體類抗炎藥和高劑量盤(pán)尼西林，能抑制血小板功能增加華法林相關(guān)性出血。這些藥物中阿司匹林最重要，因?yàn)樗鼜V泛應(yīng)用于臨床且作用時(shí)間長(zhǎng)。紅霉素和一些促蛋白合成甾類加強(qiáng)華法林抗凝作用的機(jī)制不清。食物中維生素K攝入不足時(shí)，磺胺和廣譜抗菌素能加強(qiáng)華法林的抗凝作用，機(jī)制可能與腸道正常菌落清除有關(guān)。影響藥效的因素——飲食接受華法林長(zhǎng)期治療的病人對(duì)飲食中維生素K的變化非常敏感。維生素K主要來(lái)自植物中的葉綠醌，葉綠醌在植物中廣泛
5、存在，它能通過(guò)華法林非敏感途徑生成KH2，抵消華法林的抗凝作用。富含維生素k的食物：酸奶酪、蛋黃、大豆油、魚(yú)肝油、海藻類、綠葉蔬菜。每100g干燥食物中維生素k的含量為，菠菜4.4mg、白菜3.2mg、菜花3.0mg、豌豆2.8mg、胡蘿卜0.8mg、番茄0.6mg、馬鈴薯0.16mg、豬肝0.8mg、蛋0.8mg。影響藥效的因素——疾病狀態(tài)肝功能異常（包括心源性肝損害）凝血因子合成減少，華法林作用加強(qiáng)。發(fā)熱、甲亢等高代謝狀態(tài)時(shí)華法林作用增強(qiáng)。腹瀉、嘔吐可影響藥物吸收?？寡ㄗ饔萌A法林的抗栓作用主要來(lái)自于血漿凝血酶原降低。抗栓作用中
6、凝血酶原和凝血因子Ⅹ減少比因子Ⅶ、Ⅸ減少更重要。凝血酶原體內(nèi)半衰期較長(zhǎng)為60-72小時(shí)，而維生素K依賴凝血因子體內(nèi)半衰期為6-24小時(shí)，因此華法林的抗栓作用發(fā)生在治療后6天，而抗凝作用發(fā)生在治療后兩天?？寡ㄗ饔玫谋O(jiān)測(cè)多數(shù)專家建議用凝血酶原濃度降低來(lái)反映華法林的抗栓療效，此外也可用凝血酶原抗原水平、PT值監(jiān)測(cè)抗栓療效。其中凝血酶原抗原水平比PT值更能準(zhǔn)確反映抗栓活性。華法林起始劑量5mg與10mg凝血酶原降低率相似，因此華法林的維持量（每天5mg）比負(fù)荷量更合理。二、口服抗凝治療策略抗凝強(qiáng)度監(jiān)測(cè)１、PT是抗凝治療最常用的監(jiān)測(cè)指標(biāo)，它
7、能反映三種維生素K依賴凝血因子（Ⅱ、Ⅶ、Ⅹ）的減少，但不夠精確。２、INR標(biāo)準(zhǔn)模型在1982年被采用，計(jì)算公式為INR=（PT/平均正常PT）ISI（ISI為國(guó)際敏感指數(shù)，代表凝血激酶反應(yīng)性）INR監(jiān)測(cè)存在的一些問(wèn)題INR測(cè)定的準(zhǔn)確性與試劑的ISI有關(guān)。凝血活酶試劑的ISI值越高，INR測(cè)定的變異系數(shù)越大。不同儀器系統(tǒng)對(duì)ISI值有影響，因此應(yīng)在每個(gè)儀器系統(tǒng)重新測(cè)定和矯正凝血活酶的ISI（LocalISI），以進(jìn)一步減少誤差。INR系統(tǒng)在華法林治療的初期缺乏可靠性（INR是規(guī)律的抗凝治療6周后根據(jù)ISI計(jì)算所得出）。劑量與監(jiān)測(cè)（一）華
8、法林劑量分為起始量和維持量。理論上華法林起始劑量平均為每天5mg，治療4-5天后INR≥2.0。對(duì)華法林敏感的病人、老年人和出血高危病人，起始劑量應(yīng)<4-5mg/d。根據(jù)華法林使用的不同劑量，一般治療后2-7天出現(xiàn)抗凝療效。如需快速抗
