程序性細(xì)胞死亡與細(xì)胞衰老課件.ppt

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1、2021/8/231第十三章程序性細(xì)胞死亡與細(xì)胞衰老●程序性細(xì)胞死亡（programmmedcelldeath,PCD）●細(xì)胞衰老（cellageing或cellsenescence）2021/8/232程序性細(xì)胞死亡動物細(xì)胞程序性死亡細(xì)胞凋亡（apoptosis）細(xì)胞壞死（necrosis）細(xì)胞自噬（autophagy）植物細(xì)胞與酵母細(xì)胞的程序性死亡植物細(xì)胞的程序性死亡：木質(zhì)部管狀細(xì)胞的成熟過程，植物細(xì)胞在受到真菌或細(xì)菌感染后會發(fā)生主動快速死亡。死亡細(xì)胞的殘余被細(xì)胞壁固定在原位，被液泡中水解酶消化。酵母細(xì)胞的程序性死亡：與動物程序性死亡類似。2021/8/233細(xì)胞

2、凋亡(Apoptosis)●細(xì)胞凋亡的概念和特征●細(xì)胞凋亡的生理意義：對于動物個體的正常發(fā)育，自穩(wěn)態(tài)的維持，免疫耐受的形成，腫瘤監(jiān)控等多種生理及病理過程具有重要意義。蝌蚪尾的消失，發(fā)育過程中手和足的成形過程；脊椎動物的神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育；凋亡不足導(dǎo)致腫瘤在內(nèi)的多種疾病，調(diào)亡過度導(dǎo)致機(jī)體免疫功能的喪失?！窦?xì)胞凋亡的檢測方法●細(xì)胞凋亡的分子機(jī)制2021/8/234細(xì)胞凋亡的概念和特征●細(xì)胞凋亡生物學(xué)意義：強(qiáng)調(diào)這種細(xì)胞的死亡方式是自然的生理學(xué)過程，是受基因調(diào)控的主動的生理性細(xì)胞自殺行為?！駝游锛?xì)胞凋亡的過程，在形態(tài)學(xué)上分為三個階段：◆凋亡的起始：細(xì)胞表面的特化結(jié)構(gòu)如微絨毛消失，細(xì)

3、胞間接觸的消失，但細(xì)胞膜依然完整；線粒體大體完整，但核糖體逐漸從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上脫離，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)囊腔膨脹，并逐漸與質(zhì)膜融合；染色質(zhì)固縮，形成新月形帽狀結(jié)構(gòu)等形態(tài)，沿著核膜分布；◆凋亡小體的形成：核染色質(zhì)斷裂為大小不等的片段，與某些細(xì)胞器如線粒體一起聚集，為反折的細(xì)胞質(zhì)膜所包圍。細(xì)胞表面產(chǎn)生了許多泡狀或芽狀突起，逐漸形成單個的凋亡小體；◆凋亡小體逐漸為鄰近的細(xì)胞或體內(nèi)的吞噬細(xì)胞所吞噬，凋亡細(xì)胞的殘余物質(zhì)被消化后重新利用。2021/8/235細(xì)胞凋亡的檢測方法◆形態(tài)學(xué)觀測：染色法（臺盼藍(lán)）、透射和掃描電鏡觀察?！鬌NA電泳：DNA片段就呈現(xiàn)出梯狀條帶?！鬞UNEL測定法，即DNA斷裂的

4、原位末端標(biāo)記法?！翦缧请娪痉ǎ╟ometassay）：將細(xì)胞裂解處理，電泳并用熒光染料染色，凋亡細(xì)胞DNA降解片斷在電場中泳動速度快，使細(xì)胞核呈彗星式圖案。◆流式細(xì)胞分析：凋亡細(xì)胞DNA斷裂和丟失，呈亞二倍體狀態(tài)，用碘化丙腚染色使DNA產(chǎn)生激發(fā)熒光。2021/8/236細(xì)胞凋亡的分子機(jī)制●誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的因子●Caspase家族與凋亡◆Caspase◆Caspase依賴性的細(xì)胞凋亡▲死亡受體起始的外源途徑▲線粒體起始的內(nèi)源途徑◆Caspase非依賴性的細(xì)胞凋亡◆生死抉擇：細(xì)胞凋亡的調(diào)控2021/8/237誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的因子◆物理性因子，包括射線（紫外線，?射線等），較溫和

5、的溫度刺激（如熱激，冷激）等?！艋瘜W(xué)及生物因子：包括活性氧基團(tuán)和分子，鈣離子載體，維生素K3，視黃酸，細(xì)胞毒素，DNA和蛋白質(zhì)合成的抑制劑，正常生理因子（激素，細(xì)胞生長因子等）失調(diào)以及腫瘤壞死因子?（TNF?）處理等。2021/8/238Caspase◆Caspase：是一組存在于細(xì)胞質(zhì)中具有類似結(jié)構(gòu)的蛋白酶，活性位點(diǎn)均包含半胱氨酸殘基，裂解靶蛋白位點(diǎn)是天冬氨酸殘基后的肽鍵，因此稱為天冬氨酸特異性的半胱氨酸蛋白水解酶（Cysteineasparticacicspecificprotease），即Caspase。負(fù)責(zé)選擇性切割蛋白質(zhì)，使靶蛋白活化或失活?！艟€蟲(C.ele

6、gans)凋亡研究發(fā)現(xiàn)ced3，ced4基因促進(jìn)細(xì)胞凋亡，ced9基因阻止ced3/ced4的激活，抑制細(xì)胞凋亡。Ced3哺乳類同源物是白介素-1β轉(zhuǎn)換酶（Interleukin-1βconvertingenzyme，ICE），被命名Caspase-1：◆哺乳動物細(xì)胞Caspase家族成員有15種。◆細(xì)胞凋亡的分為激活期和執(zhí)行期兩個階段。2021/8/239細(xì)胞凋亡分為兩個階段激活期：前期細(xì)胞應(yīng)答死亡信號，起始Caspase活化。凋亡信號刺激→酶原分子在特異性的Asp位點(diǎn)被切割→形成兩個大小亞基的異二聚體→具有活性的Caspase；執(zhí)行期：后期執(zhí)行Caspase活化，執(zhí)

7、行細(xì)胞死亡程序。起始Caspase招募執(zhí)行Caspase酶原分子后→進(jìn)行切割→產(chǎn)生具有活性的執(zhí)行Caspase→切割細(xì)胞內(nèi)重要的結(jié)構(gòu)和功能蛋白→細(xì)胞凋亡。已知執(zhí)行Caspase底物約280種。起始Caspase和執(zhí)行Caspase組成細(xì)胞內(nèi)凋亡信號的聯(lián)級分子網(wǎng)絡(luò)，凋亡程序一旦啟動，網(wǎng)絡(luò)頂端起始Caspase首先活化，切割下游Caspase酶原，使得凋亡信號在短時間內(nèi)迅速放大并傳遞到整個細(xì)胞，產(chǎn)生凋亡效應(yīng)。2021/8/2310死亡受體起始的外源途徑▲凋亡信號通路：死亡配體主要是腫瘤壞死因子（TNF)家族成員，死亡配體的生物學(xué)功能是通過與細(xì)