最新原料藥研發(fā)流程教學(xué)講義ppt課件.ppt

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1、原料藥研發(fā)流程原料藥制備研發(fā)過程一般包括以下六個階段1、確定目標(biāo)化合物通過文獻(xiàn)調(diào)研、藥效學(xué)篩選實驗或其它有關(guān)基礎(chǔ)研究工作，確定擬研發(fā)的目標(biāo)化合物。2、設(shè)計合成路線根據(jù)目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)特性，參考國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，綜合分析，確定工藝可行、成本合理、收率相對較高的合成路線。原料藥制備研發(fā)過程一般包括以下六個階段3、制備目標(biāo)化合物通過化學(xué)反應(yīng)、生物發(fā)酵或其他方法制備出質(zhì)量符合要求的目標(biāo)化合物，為產(chǎn)品進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證、質(zhì)量控制等藥學(xué)方面的研究以及藥理毒理和臨床研究提供合格的樣品。原料藥制備研究的基本內(nèi)容2、起始原料和試劑的要求2.1起始原料

2、的選擇原則起始原料應(yīng)質(zhì)量穩(wěn)定、可控，應(yīng)有來源、標(biāo)準(zhǔn)和供貨商的檢驗報告，必要時應(yīng)根據(jù)制備工藝的要求建立內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。對由起始原料引入的雜質(zhì)、異構(gòu)體，必要時應(yīng)進(jìn)行相關(guān)的研究并提供質(zhì)量控制方法；對具有手性的起始原料，應(yīng)制訂作為雜質(zhì)的對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體的限度，同時應(yīng)對該起始原料在制備過程中可能引入的雜質(zhì)有一定的了解。原料藥制備研究的基本內(nèi)容2、起始原料和試劑的要求2.2試劑和溶劑的選擇一般應(yīng)選擇毒性較低的試劑，避免使用一類溶劑，控制使用二類溶劑，同時應(yīng)對所用試劑、溶劑的毒性進(jìn)行說明，以利于在生產(chǎn)過程中對其進(jìn)行控制，有利于勞動保護(hù)。

3、有機(jī)溶劑選擇的詳細(xì)內(nèi)容參見《化學(xué)藥物有機(jī)溶劑殘留量研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》。原料藥制備研究的基本內(nèi)容2、起始原料和試劑的要求2.3內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)由于制備原料藥所用的起始原料、試劑可能存在著某些雜質(zhì)，若在反應(yīng)過程中無法將其去除或者參與了反應(yīng)，對終產(chǎn)品的質(zhì)量有一定的影響，因此需要對其進(jìn)行控制，制定相應(yīng)的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。一般要求對產(chǎn)品質(zhì)量有一定影響的起始原料、試劑應(yīng)制訂內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，同時還應(yīng)注意在工藝優(yōu)化和中試過程中起始原料和重要試劑規(guī)格的改變對產(chǎn)品質(zhì)量的影響。原料藥制備研究的基本內(nèi)容2、起始原料和試劑的要求2.3內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)一般內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)重點考慮以下幾

4、個方面：（1）對名稱、化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)要有清楚的描述；（2）要有具體的來源，包括生產(chǎn)廠家和簡單的制備工藝；（3）提供證明其含量的數(shù)據(jù)，對所含雜質(zhì)情況（包含有毒溶劑）進(jìn)行定量或定性的描述；（4）如果需要采用起始原料或試劑進(jìn)行特殊反應(yīng)，對其質(zhì)量應(yīng)有特別的要求，如對于必須在干燥條件下進(jìn)行的反應(yīng)，需要對起始原料或試劑中的水分含量進(jìn)行嚴(yán)格的要求和控制；若起始原料為手性化合物，需要對對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體的限度有一定的要求；（5）對于不符合內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的起始原料或試劑，應(yīng)對其精制方法進(jìn)行研究，以利于對工藝和終產(chǎn)品的質(zhì)量進(jìn)行控制。通常，在

5、工藝穩(wěn)定的條件下，所采用的起始原料、試劑的質(zhì)量也應(yīng)相對穩(wěn)定。原料藥制備研究的基本內(nèi)容3、工藝數(shù)據(jù)的積累在藥物研發(fā)過程中，原料藥的制備工藝研究是一個不斷探索和完善的動態(tài)過程，藥物研發(fā)者需要對制備工藝反復(fù)進(jìn)行試驗和優(yōu)化，以獲得可行、穩(wěn)定、收率較高、成本合理并適合工業(yè)化生產(chǎn)的工藝。在這個重復(fù)完善的過程中，積累充足的實驗數(shù)據(jù)對判斷工藝的可行性具有重要意義，同時也為質(zhì)量研究提供有關(guān)信息。因此，在藥物研發(fā)過程中，研發(fā)者應(yīng)積極主動收集有關(guān)的工藝研究數(shù)據(jù)，盡可能提供充分的原料藥制備數(shù)據(jù)的報告，并對此進(jìn)行科學(xué)的分析，作出合理的結(jié)論。充分的數(shù)據(jù)

6、報告也將有利于藥品評價者對原料藥制備工藝的評價。需要說明的是，數(shù)據(jù)的積累貫穿于藥物研發(fā)的整個過程。原料藥制備研究的基本內(nèi)容3、工藝數(shù)據(jù)的積累工藝數(shù)據(jù)報告應(yīng)包括對工藝有重要影響的參數(shù)、投料量、產(chǎn)品收率及質(zhì)量檢驗結(jié)果（包括外觀、熔點、沸點、比旋度、晶型、結(jié)晶水、有關(guān)物質(zhì)、異構(gòu)體、含量等），并說明樣品的批號、生產(chǎn)日期、制備地點。工藝數(shù)據(jù)報告一般分為臨床研究和生產(chǎn)兩個階段，可采用表格的形式進(jìn)行匯總。原料藥制備研究的基本內(nèi)容4、中間體的研究及質(zhì)量控制在原料藥制備研究的過程中，中間體的研究和質(zhì)量控制是不可缺少的部分，對穩(wěn)定原料藥制備工藝

7、具有重要意義，為原料藥的質(zhì)量研究提供重要信息，也可以為結(jié)構(gòu)確證研究提供重要依據(jù)（參見《原料藥結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》）。一般來說，由于關(guān)鍵中間體對終產(chǎn)品的質(zhì)量和安全性有一定的影響，因此對其質(zhì)量進(jìn)行控制十分重要。對于新結(jié)構(gòu)中間體，由于沒有文獻(xiàn)報道，其結(jié)構(gòu)研究對于認(rèn)知該化合物的特性、判斷工藝的可行性和對終產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)確證具有重要作用。對于一般中間體的要求可相對簡單，對其質(zhì)量可以進(jìn)行定量控制。有時，因終產(chǎn)品結(jié)構(gòu)確證研究的需要，有必要對已知結(jié)構(gòu)中間體的結(jié)構(gòu)進(jìn)行研究。需要說明的是，中間體的質(zhì)量控制應(yīng)按照產(chǎn)品工藝路線的特點和終產(chǎn)品質(zhì)控

8、的需要合理選取質(zhì)控項目。原料藥制備研究的基本內(nèi)容4、中間體的研究及質(zhì)量控制4.1新結(jié)構(gòu)的中間體一般情況下應(yīng)對其結(jié)構(gòu)進(jìn)行確證，并對理化常數(shù)、質(zhì)量控制（定性、定量）進(jìn)行研究。結(jié)構(gòu)研究：一般應(yīng)進(jìn)行紅外、紫外、核磁共振（碳譜、氫譜，必要時進(jìn)行二維相關(guān)譜）和質(zhì)譜等研究，以確證該中間體的結(jié)構(gòu)。理化常數(shù)