動物重要病原菌功能基因組與分子致病機(jī)理研究

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1、項(xiàng)目名稱：動物重要病原菌功能基因組與分子致病機(jī)理研究首席科學(xué)家：起止年限：2012.1-2016.8依托部門：教育部湖北省科技廳一、關(guān)鍵科學(xué)問題及研究內(nèi)容（一）擬解決的關(guān)鍵科學(xué)問題1．病原菌在動物和人中的流行與傳播機(jī)制結(jié)核病是全球死亡人數(shù)最高的人類傳染病，主要由結(jié)核分枝桿菌引起，但在發(fā)展中國家，牛結(jié)核是人結(jié)核的重要傳染源，10％的人結(jié)核是由牛結(jié)核引起的。牛結(jié)核主要由牛分枝桿菌引起，但國內(nèi)外關(guān)于牛感染人結(jié)核的證據(jù)越來越多。在上一個(gè)973計(jì)劃項(xiàng)目中我們發(fā)現(xiàn)，我國分菌證實(shí)的牛結(jié)核中，46％為人結(jié)核分枝桿菌，54％為牛分枝桿菌；牛結(jié)核呈上升蔓延趨勢，但我國結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群在牛和人間的相互傳

2、播尚缺乏系統(tǒng)研究。豬鏈球菌有33個(gè)血清型，除在動物間流行外，1型、2型、4型、14型和16型對人致病，是致成人腦膜腦炎的重要病原菌之一。前期研究證實(shí)，除2型外的其它血清型有增加趨勢。副豬嗜血桿菌雖然未見感染人的報(bào)道，但它是當(dāng)前危害世界養(yǎng)豬業(yè)最重要的病原菌之一，其血清型和致病性的多樣性是獸醫(yī)臨床診斷與防控的最大挑戰(zhàn)。因此，結(jié)核和豬鏈球菌在動物和人中的流行與傳播規(guī)律、豬鏈球菌和副豬嗜血桿菌優(yōu)勢血清型和致病性的動態(tài)變化、病原菌毒力多樣性和抗原多樣性的遺傳基礎(chǔ)等，是本項(xiàng)目擬解決的關(guān)鍵科學(xué)問題之一。2．病原菌的蛋白質(zhì)互作與基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)在后基因組時(shí)代，生命科學(xué)領(lǐng)域的研究人員面臨的問題不再僅僅是某

3、個(gè)基因、某個(gè)蛋白質(zhì)等單個(gè)分子的功能，而是由分子之間相互作用形成的極其復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，從系統(tǒng)生物學(xué)的角度認(rèn)識生命活動規(guī)律。結(jié)核分枝桿菌和豬鏈球菌是兩種重要的人獸共患病原菌，研究病原菌蛋白質(zhì)－蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)與基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)是理解其基因和蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)及功能的基礎(chǔ)和關(guān)鍵，繼而理解病原菌的生長、代謝、毒力調(diào)控、致病機(jī)制、耐藥機(jī)制等重要科學(xué)問題，并為病原菌防治提供新的藥物靶標(biāo)和策略。3．病原菌的致病與免疫逃避的機(jī)制傳染病的發(fā)生、發(fā)展與轉(zhuǎn)歸是病原微生物與宿主相互作用的結(jié)果，不同病原菌有其特殊的感染、致病、免疫應(yīng)答和免疫逃避的機(jī)制。結(jié)核分枝桿菌引起低燒及長期的慢性炎癥反應(yīng)，豬鏈球菌感染則引起急性

4、炎癥反應(yīng)，致死率非常高，而副豬嗜血桿菌感染則主要引起亞急性炎癥反應(yīng)。因此，這三種病原菌是研究細(xì)菌感染過程中炎癥反應(yīng)的作用及機(jī)制的良好模型。結(jié)核分枝桿菌是一種特殊的胞內(nèi)寄生菌，其免疫逃避及引起慢性炎癥的分子機(jī)制在動物個(gè)體、細(xì)胞及分子水平都已做了大量研究，但仍沒有完全解釋清楚，迫切需要更加深入的研究。豬鏈球菌和副豬嗜血桿菌分別作為動物新發(fā)的革蘭氏陽性和陰性胞外菌的代表，均能引起腦膜炎、關(guān)節(jié)炎和肺炎，其感染、致病、免疫應(yīng)答和免疫逃避的機(jī)制也是急需深入研究的重要基礎(chǔ)科學(xué)問題。（二）主要研究內(nèi)容以結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群、豬鏈球菌和副豬嗜血桿菌等重要動物病原菌為研究對象，綜合運(yùn)用分子流行病學(xué)、現(xiàn)代細(xì)

5、菌學(xué)、分子免疫學(xué)、功能基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、糖組學(xué)等研究手段，開展如下研究：進(jìn)一步開展牛結(jié)核、豬鏈球菌病和副豬嗜血桿菌病的病原學(xué)與流行病學(xué)研究，建立菌種資源庫，深入研究結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群在牛和人中的流行現(xiàn)狀與傳播規(guī)律、豬鏈球菌和副豬嗜血桿菌優(yōu)勢血清型及致病性的動態(tài)變化、病原菌毒力多樣性和抗原多樣性的遺傳基礎(chǔ)。完善已構(gòu)建的結(jié)核分枝桿菌全菌蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)，構(gòu)建豬鏈球菌的全菌蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)，發(fā)掘與細(xì)菌生長、代謝、毒力調(diào)控和耐藥相關(guān)的新關(guān)鍵因子和藥物靶標(biāo)。以結(jié)核分枝桿菌、豬鏈球菌等病原菌為研究對象，進(jìn)行細(xì)菌糖組學(xué)研究，從多糖的生物合成、結(jié)構(gòu)及功能三個(gè)層面入手，闡明結(jié)核

6、分枝桿菌和豬鏈球菌表面多糖的合成途徑和生物學(xué)作用，深化對這兩種病原菌的生長及感染機(jī)制的認(rèn)識，為抗菌藥物開發(fā)新策略提供理論基礎(chǔ)。研究人結(jié)核分枝桿菌對牛的致病性，鑒定牛分枝桿菌、豬鏈球菌和副豬嗜血桿菌的新的毒力因子，深入研究病原菌毒力因子與宿主細(xì)胞的相互作用及其信號傳導(dǎo)途徑，研究豬鏈球菌與副豬嗜血桿菌的協(xié)同致病作用及其機(jī)制。研究結(jié)核病發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸過程中炎性因子的變化及其調(diào)控機(jī)制，牛分枝桿菌免疫逃避以及引起慢性炎癥的機(jī)制，豬鏈球菌引起急性炎癥和導(dǎo)致炎癥紊亂的機(jī)制。二、預(yù)期目標(biāo)（一）總體目標(biāo)以結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群、豬鏈球菌和副豬嗜血桿菌為研究對象，初步闡明結(jié)核在牛和人中的流行特征與傳播規(guī)律

7、，豬鏈球菌和副豬嗜血桿菌優(yōu)勢血清型和致病性的動態(tài)變化，揭示病原菌基因組序列的變異、毒力多樣性和抗原多樣性的遺傳基礎(chǔ)；解析病原菌的蛋白質(zhì)相互作用與基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，及表面多糖的結(jié)構(gòu)、合成機(jī)制與功能，闡明病原菌的生長、代謝、毒力調(diào)控、DNA損傷修復(fù)與耐藥機(jī)制，發(fā)掘新的功能基因、蛋白質(zhì)和表面多糖；研究病原菌及其蛋白質(zhì)和表面多糖與宿主的相互作用及其信號傳導(dǎo)途徑，初步闡明病原菌的感染、致病、免疫應(yīng)答和免疫逃避的機(jī)制，為這三種傳染病的防控提供必要的科學(xué)理論依據(jù)。（二）五年