中藥注射劑安全性再評價基本技術(shù)要求

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1、附件2：中藥注射劑安全性再評價基本技術(shù)要求（征求意見稿）為規(guī)范已上市中藥注射劑再評價工作，指導(dǎo)已上市中藥注射劑的深入研究，提高中藥注射劑的安全性、有效性和質(zhì)量可控性，根據(jù)《中藥注射劑安全性再評價工作方案》（國食藥監(jiān)辦[2009]28號）和《中藥、天然藥物注射劑基本技術(shù)要求》，結(jié)合已上市中藥注射劑實際情況，制定本基本技術(shù)要求。一、藥學(xué)研究（一）原料　　1．中藥注射劑的處方組成及用量應(yīng)與國家標(biāo)準(zhǔn)一致。2.中藥注射劑處方中的原料應(yīng)為具有法定標(biāo)準(zhǔn)的有效成份、有效部位、提取物、藥材、飲片等。無法定藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料應(yīng)建立其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并附于制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)后，僅供制備該制劑用。3.應(yīng)采取有效措施保證原料質(zhì)量的穩(wěn)

2、定。應(yīng)固定藥材的基原、藥用部位、產(chǎn)地、采收期、產(chǎn)地加工、貯存條件等，建立相對穩(wěn)定的藥材基地，并加強藥材生產(chǎn)全過程的質(zhì)量控制，盡可能采用規(guī)范化種植（GAP）的藥材。藥材標(biāo)準(zhǔn)中包含多種基原的，應(yīng)固定使用其中一種基原的藥材。無人工栽培藥材的，應(yīng)明確保證野生藥材質(zhì)量穩(wěn)定的措施和方法。如確需固定多個基原或產(chǎn)地的，應(yīng)提供充分的研究資料，并保證藥材質(zhì)量穩(wěn)定。處方中飲片的生產(chǎn)企業(yè)、炮制方法和條件應(yīng)固定，藥材來源及飲片質(zhì)量應(yīng)具有可追溯性，藥材的要求同上。4.中藥注射劑所用原料應(yīng)根據(jù)質(zhì)量控制的要求，完善其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，必要時增加相關(guān)質(zhì)量控制項目，如指紋圖譜、浸出物檢查等，以體現(xiàn)原料的特點以及與制劑質(zhì)量控制的相關(guān)性，

3、保證原料的質(zhì)量。5．處方中含有批準(zhǔn)文號管理原料的，應(yīng)固定合法來源，嚴(yán)格進(jìn)行供應(yīng)商審計，其生產(chǎn)條件應(yīng)符合GMP要求；應(yīng)提供生產(chǎn)企業(yè)資質(zhì)證明文件、原料執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)、批準(zhǔn)文號、檢驗報告、購貨發(fā)票、供貨協(xié)議等。（二）輔料及包裝材料1．中藥注射劑用輔料的種類及用量應(yīng)與國家標(biāo)準(zhǔn)一致。包裝材料應(yīng)與批準(zhǔn)的一致。2．注射用輔料、直接接觸藥品的包裝材料應(yīng)固定生產(chǎn)企業(yè)，嚴(yán)格進(jìn)行供應(yīng)商審計，應(yīng)提供生產(chǎn)企業(yè)資質(zhì)證明文件、執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)、檢驗報告、購貨發(fā)票、供貨協(xié)議等，進(jìn)口輔料還應(yīng)提供進(jìn)口注冊證。3．注射劑用輔料應(yīng)符合法定藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)（注射用）或注射用要求。應(yīng)加強輔料的質(zhì)量控制，保證輔料的質(zhì)量穩(wěn)定。必要時應(yīng)進(jìn)行精制，并制訂相應(yīng)的

4、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。應(yīng)提供詳細(xì)的精制工藝、內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)及其依據(jù)。4．注射劑用直接接觸藥品的包裝材料應(yīng)符合相應(yīng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求，必要時應(yīng)進(jìn)行相容性研究。（三）生產(chǎn)工藝1．中藥注射劑的生產(chǎn)工藝不得與法定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的【制法】相違背。否則應(yīng)提供相關(guān)的批準(zhǔn)證明文件。2．中藥注射劑應(yīng)嚴(yán)格按工藝規(guī)程規(guī)定的工藝參數(shù)、工藝細(xì)節(jié)及相關(guān)質(zhì)控要求生產(chǎn)，并強化物料平衡和偏差管理，保證不同批次產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定均一。關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備的原理及主要技術(shù)參數(shù)應(yīng)固定。應(yīng)提供實際現(xiàn)行生產(chǎn)工藝規(guī)程、近期連續(xù)5批產(chǎn)品生產(chǎn)記錄及檢驗報告。3．生產(chǎn)工藝過程所用溶劑、吸附劑、脫色劑、澄清劑等應(yīng)固定來源，并符合藥用要求。用于配液的還應(yīng)符合注射用要求，必要時應(yīng)進(jìn)行精制

5、，并制訂相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)。4．法定標(biāo)準(zhǔn)中明確規(guī)定使用吐溫－80作為增溶劑的，應(yīng)規(guī)定使用劑量范圍，并進(jìn)行相應(yīng)研究和質(zhì)量控制。5．生產(chǎn)工藝過程中應(yīng)對原輔料、中間體的熱原（或細(xì)菌內(nèi)毒素）污染情況進(jìn)行研究，根據(jù)情況設(shè)置監(jiān)控點。應(yīng)明確規(guī)定除熱原(或細(xì)菌內(nèi)毒素)的方法及條件，如活性炭的用量、處理方法、加入時機、加熱溫度及時間等，并考察除熱原效果及對藥物成分的影響。應(yīng)提供相關(guān)研究資料。6．生產(chǎn)工藝過程中應(yīng)對高分子雜質(zhì)進(jìn)行控制。如采用超濾等方法去除注射劑中的高分子雜質(zhì)（包括聚合物等）的，應(yīng)不影響藥品的有效成分。應(yīng)明確相關(guān)方法和條件，如濾器、濾材的技術(shù)參數(shù)（包括濾材的材質(zhì)、孔徑及孔徑分布、流速、壓力等）等，說明濾膜

6、完整性測試的方法及儀器，提供超濾前后的對比研究資料。生產(chǎn)工藝過程中可在不影響藥品有效成分的前提下，去除無效的已知毒性成分，并進(jìn)行相應(yīng)研究。7．注射劑生產(chǎn)的全過程均應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行GMP相關(guān)要求，并采取措施防止細(xì)菌污染，對原輔料、中間體的微生物負(fù)荷進(jìn)行有效控制。應(yīng)采用可靠的滅菌方法和條件，保證制劑的無菌保證水平符合要求（小容量注射劑及粉針劑的微生物存活概率不得高于10－3；大容量注射劑的微生物存活概率不得高于10－6），并提供充分的滅菌工藝驗證資料。（四）質(zhì)量研究　　注射劑的質(zhì)量研究是指根據(jù)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和穩(wěn)定性研究的需要而進(jìn)行的基礎(chǔ)研究。　　1．質(zhì)量研究包含文獻(xiàn)研究、化學(xué)成份研究、定性定量分析方法

7、研究、生物學(xué)質(zhì)控方法的研究等?！　?．注射劑中所含成份應(yīng)基本清楚。應(yīng)對注射劑總固體中所含成份進(jìn)行系統(tǒng)的化學(xué)研究。有效成份制成的注射劑，其單一成份的含量應(yīng)不少于90%，多成份制成的注射劑結(jié)構(gòu)明確成份的含量因品種而異，同品種中應(yīng)以質(zhì)量控制水平較好的作為評價依據(jù)。3．應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品的安全性、有效性及均一性，進(jìn)行相關(guān)質(zhì)控方法的研究。???（五）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)　　應(yīng)根據(jù)注射劑質(zhì)量控制的需要，結(jié)合質(zhì)量研究情況，建立合理的檢測項目和