藥物改變劑型或用法用量問(wèn)題

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1、對(duì)已上市藥物改變劑型或用法用量問(wèn)題的考慮【臨床藥學(xué)討論版】對(duì)已上市藥物改變劑型或用法用量問(wèn)題的考慮臨床組王濤對(duì)于新劑型的設(shè)計(jì)，重點(diǎn)應(yīng)依據(jù)組織中游離的藥物濃度以及藥效學(xué)特征，對(duì)療效、安全性與耐藥性進(jìn)行權(quán)重。下面結(jié)合部分已上市抗生素，就改變已上市藥物的劑型或改變用法用量問(wèn)題進(jìn)行具體分析。一．抗生素用法用量設(shè)計(jì)的考慮（一）抗生素用法用量設(shè)計(jì)的基本考慮1．感染靶位游離的藥物濃度是重要的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，應(yīng)正確理解蛋白結(jié)合率和組織分布與感染部位游離的藥物濃度的關(guān)系，僅基于血藥濃度與最低抑菌濃度（MIC）的考核是不夠的。2．明確抗生素的藥效學(xué)分類(lèi)，以及藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)（PD/PK）的

2、基本考慮[醫(yī)學(xué)教育網(wǎng)整理發(fā)布]。3．抗生素的開(kāi)發(fā)不僅要關(guān)注安全性和有效性，更要關(guān)注如何減低耐藥菌株產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)。設(shè)計(jì)劑量不僅應(yīng)獲最佳療效，同時(shí)也應(yīng)抑制耐藥菌株出現(xiàn)。（二）抗生素用法用量設(shè)計(jì)的具體考慮頭孢類(lèi)抗生素單次用藥劑量：應(yīng)保證組織中游離的藥物濃度達(dá)到有效濃度。由于此類(lèi)抗生素為時(shí)間依賴(lài)性，一般要求藥物濃度大于最低抑菌濃度所持續(xù)的時(shí)間（T>MIC）占用藥間隔的40～50%以上。在有效濃度以上，增加藥物濃度并不顯著增加抗菌效果。提醒申報(bào)單位注意：增加單次用藥劑量，可能并不能顯著改善其療效。用藥間隔：應(yīng)滿(mǎn)足兩次用藥之間有50%以上時(shí)間組織中游離的藥物濃度處在有效范圍內(nèi)。在劑

3、量不變前提下，加大用藥間隔有可能導(dǎo)致療效降低。相反，增加用藥次數(shù)滿(mǎn)足藥效學(xué)對(duì)間隔的要求，有可能提高療效。持續(xù)靜脈滴注問(wèn)題：持續(xù)靜脈滴注可將藥物濃度持續(xù)維持在MIC以上，同時(shí)也有效地縮短了用藥間隔，在用藥劑量不變的前提下，持續(xù)靜脈滴注可以提高療效。喹諾酮類(lèi)抗生素此類(lèi)抗生素為濃度依賴(lài)性抗生素，其藥效學(xué)參數(shù)主要包括兩個(gè)：一為24h藥時(shí)曲線下面積（AUC0-24h）與MIC的比值（AUIC），一為峰濃度與MIC的比值（Cmax/MIC）。此類(lèi)抗生素應(yīng)足量給予，單次給藥的藥物濃度越高，其抗感染效果可能越好。從耐藥角度考慮，此類(lèi)抗生素的耐藥性與AUIC相關(guān)，可用AUIC來(lái)闡述耐藥菌株

4、產(chǎn)生的一般規(guī)律，其特征曲線為倒“U”型或鷹嘴型，即大量給予時(shí)耐藥菌株明顯下降。綜上，從療效和耐藥性考慮，對(duì)于左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星等半衰期長(zhǎng)的藥物，主張每日一次大劑量使用，不主張一日多次給藥。二．對(duì)于已上市藥品改變劑型的考慮（一）緩釋制劑對(duì)于已上市品種開(kāi)發(fā)為緩釋制劑應(yīng)非常慎重，開(kāi)發(fā)為緩釋制劑后感染靶位游離的藥物濃度也會(huì)相應(yīng)的發(fā)生變化，藥效學(xué)參數(shù)也隨之發(fā)生變化。對(duì)兩大類(lèi)抗生素開(kāi)發(fā)成緩釋制劑考慮的藥效學(xué)關(guān)注點(diǎn)不同。頭孢類(lèi)抗生素開(kāi)發(fā)緩釋制劑問(wèn)題：此類(lèi)抗生素為時(shí)間依賴(lài)性抗生素，峰濃度過(guò)高不一定療效顯著，所以此類(lèi)藥物可有條件地開(kāi)發(fā)成緩釋制劑，但必須滿(mǎn)足T>MIC的藥效學(xué)

5、要求。國(guó)內(nèi)已上市的緩釋制劑有頭孢克洛等?，F(xiàn)以頭孢克洛為例進(jìn)行以下說(shuō)明。對(duì)于該品改緩釋制劑問(wèn)題，其切入點(diǎn)為組織中游離的藥物濃度。研究用藥為頭孢克洛普通制劑（IR）和頭孢克洛緩釋制劑（MR），研究分三組并按照下述方法給藥進(jìn)行：IR一次500mg，一日三次；MR一次500mg，一日二次；MR：一次750mg，一日二次。組織中藥物濃度采用微透析法。結(jié)論：PD/PK模型成功地鏈接不同的給藥方式與各自的抗感染活性；在比較不同的用藥方式時(shí)，重要考慮靶位的治療藥物濃度；500mgMR一日二次的相對(duì)生物利用度只有80%，但療效與500mgIR一日三次相當(dāng)。每日用藥量相同時(shí)，750mgMR一日二次比50

6、0mgIR一日三次療效更好。喹諾酮類(lèi)抗生素此類(lèi)抗生素開(kāi)發(fā)成緩釋制劑應(yīng)對(duì)療效、安全性以及可能產(chǎn)生的耐藥性綜合考慮，開(kāi)發(fā)緩釋制劑必須有充分的基于組織游離中藥物濃度與藥效學(xué)研究的依據(jù)，如環(huán)丙沙星國(guó)外已有緩釋制劑上市，其適應(yīng)癥完全不同于常釋制劑，由于環(huán)丙沙星主要從泌尿系統(tǒng)排泄，緩釋制劑在泌尿系統(tǒng)的藥物濃度高于常釋制劑，所以其適應(yīng)癥限定用于泌尿系感染。（二）小水針與大輸液轉(zhuǎn)換問(wèn)題時(shí)間依賴(lài)性抗生素療效取決于T>MIC，所以國(guó)外已有將此類(lèi)抗生素（頭孢類(lèi)）持續(xù)靜脈滴注，以獲最佳療效。所以應(yīng)重視該類(lèi)抗生素的理論進(jìn)展。三．對(duì)于已上市品種改變用法用量問(wèn)題的考慮對(duì)于抗生素任何用法用量修改必須

7、有充分的藥效學(xué)依據(jù)。對(duì)于已上市品種，可以依據(jù)藥效學(xué)研究進(jìn)行修改，使治療獲最佳化。（一）頭孢類(lèi)抗生素其用法用量修改須滿(mǎn)足T>MIC的藥效學(xué)參數(shù)。以注射用哌拉西林為例，與4g每8小時(shí)一次比較，2g每4小時(shí)一次有更好的臨床療效，耐藥菌株產(chǎn)生率低。（二）喹諾酮類(lèi)抗生素此類(lèi)抗生素用法用量修改力爭(zhēng)體現(xiàn)每日足量單次大劑量給予。由于該類(lèi)藥物國(guó)內(nèi)臨床應(yīng)用混亂，以此類(lèi)抗生素為例進(jìn)行說(shuō)明。加替沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、莫西沙星等四種