肥厚型心肌病發(fā)病機制

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1、專業(yè)的血管病醫(yī)療服務(wù)平臺http://www.wotian120.com/肥厚型心肌病發(fā)病機制？本病以心肌肥厚和心臟重量增加為特征，可表現(xiàn)為全心、室間隔、心室游離壁、心尖及乳頭肌肥厚，其中以室間隔肥厚最常見，肥厚的心室壁可超出正常3倍以上，常呈不對稱(非同心)性肥厚，即心室壁各處肥厚程度不等部位以左心室為常見，右心室少見。室間隔高度肥厚向左心室腔內(nèi)突出，收縮時引起左心室流出道梗阻者，稱為“肥厚型梗阻性心肌病”，舊稱“特發(fā)性肥厚性主動脈瓣下狹窄”;室間隔肥厚程度較輕，收縮期未引起左室流出道明顯梗阻者，稱為“肥厚型非梗阻性心

2、肌病”。前乳頭肌也可肥厚，常移位而影響正常的瓣膜功能。心肌高度肥厚時，左心室腔減小。不成比例的心肌肥厚常使室間隔的厚度與左心室后壁厚度之比≥1.3，少數(shù)可達(dá)3。有一種變異型肥厚型心肌病，以心尖區(qū)的心肌肥厚較著。此型的心包下冠狀動脈正常，但心室壁內(nèi)冠狀動脈數(shù)增多而管腔狹窄。顯微鏡下見心肌細(xì)胞排列紊亂，細(xì)胞核畸形，細(xì)胞分支多，線粒體增多，心肌細(xì)胞極度肥大，細(xì)胞內(nèi)糖原含量增多，此外，尚有間質(zhì)纖維增生。電鏡下見肌原纖維排列也紊亂。2/3患者二尖瓣葉增大增長，與二尖瓣前葉相對處的左室內(nèi)膜壁上有一纖維斑塊是二尖瓣與室間隔碰擊所致。各

3、年齡均可發(fā)生本病，但心肌肥厚在40歲以下者比40歲以上者嚴(yán)重，此種肥厚與年齡的關(guān)系原因未明。隨病程發(fā)展，心肌纖維化增多，心室壁肥厚減少，心腔狹小程度也減輕，呈晚期表現(xiàn)。肥厚可為非對稱性(占90%)、對稱性(占5%)及特殊部位肥厚。有些病人可僅表現(xiàn)為右心室肥厚，嚴(yán)重者可形成右室流出道梗阻及收縮期壓力階差。根據(jù)室壁肥厚的范圍和程度不同，可將本病分為3型：①非對稱性室間隔肥厚;②對稱性左心室肥厚;③特殊部位肥厚。1.發(fā)病機制　　(1)遺傳因素：肥厚型心肌病可由多個單基因突變引起，至今已發(fā)現(xiàn)有7個基因、70余種突變與該病有關(guān)，其

4、中最具特征性的是位于第14號染色體上的肌球蛋白重鏈(MHC)基因突變。雖然不同的基因突變可產(chǎn)生類似的心肌肥厚，但有些基因突變似呈良性臨床過程。約50%肥厚型心肌病病人有家族史，表現(xiàn)為常染色體顯性遺傳，亦可見同一家族中多個成員自發(fā)地發(fā)生相同基因突變而無明確家族史者?！　?989年，Jarcho等對一個大的法蘭西-高加索裔家系進(jìn)行了分析，揭示了該病的第1個染色體位點14q1，從而確認(rèn)了該病的第1個易感基因——β-MHC基因。迄今為止，已經(jīng)公認(rèn)有7個肌節(jié)收縮蛋白基因突變可以導(dǎo)致HCM，它們是：β-肌球蛋白重鏈(β-MHC)、心

5、肌肌鈣蛋白-T(cTn-T)、α-原肌球蛋白(α-TM)、肌球蛋白結(jié)合蛋白-C(MyBP-C)、必須性肌球蛋白輕鏈(ELC)、調(diào)節(jié)性肌球蛋白輕鏈(RLC)和肌鈣蛋白-I(cTn-I)，這些基因突變造成的肌節(jié)收縮和(或)調(diào)節(jié)功能異?？赡苁荋CM的主要原因?！　∵M(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，不同的基因突變所致HCM的臨床表現(xiàn)及其預(yù)后不盡相同，同一基因不同編碼區(qū)的突變所致HCM的臨床表現(xiàn)及預(yù)后亦有差異，而且同一家系攜帶相同致病基因的成員，也并不全部表現(xiàn)有心肌肥大。上述導(dǎo)致HCM遺傳異質(zhì)性的原因尚不清楚，推測除遺傳因素外，可能還受性別、生活習(xí)

6、慣、運動方式等因素的影響。此外，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶DD基因型與HCM關(guān)系近年來亦引起人們的重視?！　?2)其他發(fā)病學(xué)說：①毒性多肽(poisonpolypeptide)學(xué)說：該學(xué)說認(rèn)為，由基因突變所產(chǎn)生的異常多肽可與其他心肌成分結(jié)合，使正常心肌纖維的生物合成發(fā)生障礙。②無效等位基因(nullalleles)學(xué)說：是指基因突變可生成一種截斷蛋白，使正常肌小節(jié)蛋白生成減少，從而影響到粗肌絲或細(xì)肌絲的結(jié)構(gòu)與功能，進(jìn)而導(dǎo)致整個肌小節(jié)結(jié)構(gòu)和功能異常。含功能不全蛋白的心肌不能維持正常功能而導(dǎo)致代償機制啟動，心肌細(xì)胞c-myc、c-fo

7、s等原癌基因表達(dá)增強，促進(jìn)心肌細(xì)胞蛋白質(zhì)合成，從而使心肌纖維增粗，心肌肥大?！?3)鈣通道異常：分析含α-TM基因Asp175Asn突變患者及轉(zhuǎn)基因鼠的心肌纖維發(fā)現(xiàn)，它們對鈣離子的敏感性均高于正常心肌纖維。因此，在較低的鈣離子濃度時肌絲的張力較正常為高，肌纖維的收縮能力增強。持續(xù)增強的收縮狀態(tài)可誘發(fā)心肌肥厚及心肌舒張功能不全。專業(yè)的血管病醫(yī)療服務(wù)平臺http://www.wotian120.com/　　(4)兒茶酚胺活性增強：研究表明，胎兒時期兒茶酚胺產(chǎn)生過多或活性增強可導(dǎo)致心肌細(xì)胞排列紊亂以及室間隔非對稱性肥厚;在HC

8、M病人中亦發(fā)現(xiàn)存在兒茶酚胺活性增強和環(huán)磷酸腺苷貯存減少;將去甲腎上腺素加入心肌細(xì)胞培養(yǎng)液中，可見心肌細(xì)胞內(nèi)c-myc基因轉(zhuǎn)錄水平增加了5～10倍，這一反應(yīng)可被α受體阻滯藥阻遏，被蛋白激酶C活化劑增強，提示去甲腎上腺素可能通過α受體激活磷酸肌醇酯/蛋白激酶C途徑使c-myc基因表達(dá)增加。　　2.病理組織學(xué)表現(xiàn)為心肌細(xì)胞