殘留溶劑方法學(xué)驗(yàn)證

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1、[轉(zhuǎn)帖]殘留溶劑檢測(cè)的方法:??1、需要驗(yàn)證的具體內(nèi)容？　　2、每項(xiàng)內(nèi)容驗(yàn)證的具體方法和要求？　　3、個(gè)別特殊問題和特殊經(jīng)驗(yàn)？　　　　1、專屬性。應(yīng)該是各種測(cè)定的成分之間都達(dá)到基線分離（或者說分離度達(dá)到1.5以上），并且溶劑系統(tǒng)、內(nèi)標(biāo)物質(zhì)之間應(yīng)該沒有相互干擾的現(xiàn)象。這個(gè)應(yīng)該沒有什么難處吧？具體實(shí)施和一般的含量測(cè)定沒有什么不同?！　?duì)于殘留溶劑的專屬性，一般的理解起來是比較容易，畢竟一個(gè)樣品中的殘留溶劑的種類是有限的。不太象中藥、生物樣品等等的HPLC分析，會(huì)在色譜圖中產(chǎn)生過多的干擾。但是也有例外的，后面再談?！　≡纤幵谏a(chǎn)過程中用到過的溶劑都會(huì)有殘留的可能，它們有的來自投入的反應(yīng)的原料，有

2、的是原料在最后精制過程中用到的重結(jié)晶步驟中的溶劑，有的是物料在噴霧干燥過程中用到的有機(jī)溶劑。這些一般都需要進(jìn)行控制，選定后進(jìn)行相關(guān)的檢測(cè)?！　∈遣皇窃谠仙a(chǎn)過程中用過的有機(jī)溶劑都需要進(jìn)行控制呢？當(dāng)然不是。例如，許多原料在最后的精制過程中都有重結(jié)晶步驟，為了提高產(chǎn)品的純度，有時(shí)候會(huì)用大量的水、乙醇等等溶劑將樣品進(jìn)行洗滌，除去樣品中殘留的其他溶劑、雜質(zhì)等等。如果我們先前使用的有機(jī)溶劑在最后用的洗滌的溶劑中有比較強(qiáng)的溶解性，其實(shí)，是能夠保證最后的產(chǎn)品中含有量在ICH指導(dǎo)原則限度以內(nèi)的?！　∵@時(shí)候，我們可以用經(jīng)過驗(yàn)證的生產(chǎn)工藝條件下生產(chǎn)出來的原料多批次（3～10批次）進(jìn)行檢查，如果都遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于ICH

3、的限度，我們就可以有充足的理由在最后的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中不對(duì)該溶劑進(jìn)行控制了?！　∧敲矗瑫?huì)有哪些因素會(huì)導(dǎo)致干擾檢測(cè)成分的現(xiàn)象發(fā)生呢？　　a、上面提到的在制造過程中使用到的溶劑?！　、樣品在分析過程中的降解產(chǎn)生的。對(duì)于這點(diǎn)，尤其需要注意。有的樣品在分析條件下會(huì)降解產(chǎn)生一些成分，而這些成分如果在分析條件下有相應(yīng)，那么，就十分可能出現(xiàn)干擾測(cè)定的情況?！　〉?，不要害怕，這種情況一般產(chǎn)生的干擾峰都會(huì)隨試驗(yàn)條件、參數(shù)的變化而呈現(xiàn)一定的規(guī)律：增多，或者減少！　　例如，如果采用頂空試驗(yàn)，隨著樣品頂空加溫的時(shí)間延長(zhǎng)，降解產(chǎn)生的雜質(zhì)峰就會(huì)不短增多；　　如果一般的進(jìn)樣方式，也可以通過改變進(jìn)樣口溫度、柱溫、檢測(cè)器溫度等

4、等參數(shù)，如果是在分析過程中產(chǎn)生的干擾成分，它的量也隨著這些條件的改變而出現(xiàn)增多或者減少的。　　c、還有個(gè)別的干擾會(huì)來自于分析過程中的配制樣品階段。有的有機(jī)溶劑會(huì)在配液過程中從環(huán)境中溶解到樣品中、或者對(duì)照品溶液中，這些我也遇到過的?！　、至于進(jìn)樣墊、頂空瓶上面的“膠墊”等產(chǎn)生的鬼峰，也可以通過空白試驗(yàn)來進(jìn)行篩選?！　?、線性。一般都采用測(cè)定成分在限度值的1～150％范圍內(nèi)的線性。如果線性測(cè)定的結(jié)果表明線性良好，并且為基本通過原點(diǎn)的直線，那么，該方法的線性就不錯(cuò)了。不過，針對(duì)線性評(píng)估的時(shí)候，還應(yīng)該就回歸性、殘差等參數(shù)進(jìn)行分析（就是我們說的方差分析），一般對(duì)于殘留溶劑項(xiàng)目選擇的顯著水平為5％。國(guó)

5、內(nèi)許多人在作資料的時(shí)候都僅僅談到相關(guān)系數(shù)r，這是十分不足的?！　?、準(zhǔn)確度。一般選用測(cè)定成分限度的1～150％（選用50～150％居多）范圍內(nèi)的回收率進(jìn)行評(píng)價(jià)。對(duì)于殘留溶劑的回收率在80～120％范圍內(nèi)就達(dá)到要求了。　　4、精密度。重復(fù)性，在限度值的50～150％范圍內(nèi)，測(cè)定成分的回收率的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差為“15％以下”就可以了?！　≈虚g精密度，多個(gè)試驗(yàn)者、多根試驗(yàn)用色譜柱、改變?cè)囼?yàn)日期等各種因素進(jìn)行6次以上的試驗(yàn)，從不同試驗(yàn)日的方差分析結(jié)果來評(píng)價(jià)中間精密度。一般采用判定標(biāo)準(zhǔn)為“各測(cè)定值平均值的偏差（％）在±15%以內(nèi)”?！　≈噩F(xiàn)性，在不同的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行試驗(yàn)，看測(cè)定結(jié)果的偏差，用上面兩者一樣的判定標(biāo)

6、準(zhǔn)即可?！　?、檢測(cè)限。主要考察各待測(cè)成分在儀器上面相應(yīng)的最低量甲醇，人們一般用濃度式和質(zhì)量式。我個(gè)人傾向于采用質(zhì)量式，因?yàn)闈舛仁降谋锥嗽谶M(jìn)樣量不同時(shí)就會(huì)暴露出來的?！　?、定量限。簡(jiǎn)單，采用回收率達(dá)到50～150％的最小進(jìn)樣量進(jìn)行確定即可。　　7、范圍。選用限度值的1～150％即可?！　?、耐用性。將試驗(yàn)條件中各參數(shù)進(jìn)行變化，就可以得到耐用性評(píng)價(jià)的結(jié)果了。例如，頂空進(jìn)樣時(shí)，使將樣品氣化溫度改變±10℃、樣品氣化時(shí)間改變±5分鐘、色譜柱溫度改變±10℃、進(jìn)樣口溫度改變±20℃、檢測(cè)器溫度改變±20℃、載氣流量改變±20％、分流比改變±10，如果此時(shí)各測(cè)定組分之間的分離狀態(tài)良好，各溶劑的定量值

7、與在標(biāo)準(zhǔn)中設(shè)定的條件下得到的數(shù)值沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，就說明該試驗(yàn)方法耐用性良好。pengyao0616發(fā)表于07-2-1013:41補(bǔ)充　　1進(jìn)行殘留量研究及確定殘留量限度需要結(jié)合品種具體情況進(jìn)行考慮：　　1.1劑型、給藥途徑：不同制劑發(fā)揮療效的機(jī)理不同，對(duì)其有機(jī)溶劑殘留量的要求也可能有所不同。例如注射劑與某些局部使用局部發(fā)揮藥效的皮膚用制劑相比，有機(jī)溶劑殘留量的要求就可能相對(duì)比較嚴(yán)格?！　?.2適應(yīng)癥：出于治療