pparδ 對(duì)糖脂代謝和老年相關(guān)性疾病的作用

《pparδ 對(duì)糖脂代謝和老年相關(guān)性疾病的作用》由會(huì)員上傳分享，免費(fèi)在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在應(yīng)用文檔-天天文庫(kù)。

1、PPARδ對(duì)糖脂代謝和老年相關(guān)性疾病的作用　　過(guò)氧化物酶增殖物激活受體（PPARs）是核受體超家族的成員之一，發(fā)現(xiàn)于1990年，迄今為止已確定3個(gè)亞型：PPARα、PPARβ/δ和PPARγ。其中PPARδ在糖脂代謝、轉(zhuǎn)運(yùn)和胰島素敏感性方面發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用。PPARδ的活化不僅可以減輕肥胖、改善胰島素抵抗（IR）,還可促進(jìn)巨噬細(xì)胞膽固醇代謝，抑制炎癥介質(zhì)表達(dá)而減緩動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程。本文就PPARδ對(duì)糖脂代謝和老年相關(guān)性疾

2、病的影響作一綜述?！　?PPARδ概述　　1.1PPARδ的分子結(jié)構(gòu)及其作用模式人類PPARδ基因含有441個(gè)氨基酸殘基，定位于人染色體6p21.1~21.2,長(zhǎng)度約為35kbp.含有6個(gè)功能結(jié)構(gòu)域：氨基端為轉(zhuǎn)錄激活功能區(qū)，特點(diǎn)為不依賴配體的細(xì)胞和組織特異性（A/B區(qū)）;DNA結(jié)合區(qū)（C區(qū)，亦稱DBD區(qū)）,主要作用為參與DNA序列的識(shí)別和部分二聚體的形成；羧基端是配體結(jié)合區(qū)（E/F區(qū)，亦稱LBD區(qū)）,此區(qū)域與視黃酸X受體（RXR）結(jié)合形成異源二聚體，共同組成配體依賴性的

3、轉(zhuǎn)錄抑制/激活功能區(qū)；鉸鏈區(qū)（D區(qū)）,可連接DNA結(jié)合區(qū)和配體結(jié)合區(qū)〔1〕　PPARδ與RXR形成異源二聚體后，DBD區(qū)與靶基因啟動(dòng)子區(qū)的特異反應(yīng)元件（PPRE）結(jié)合，從而對(duì)靶基因的（PPRE）表達(dá)進(jìn)行調(diào)節(jié)〔2〕.不同的核受體輔助因子可與之結(jié)合可發(fā)揮相應(yīng)的調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄活性作用。　　1.2PPARδ的組織分布及其配體PPARδ分布廣泛，骨骼肌、心肌、脂肪、皮膚、胰島和子宮等組織中均有較高表達(dá)。因PPARs家族的一個(gè)共同特點(diǎn)是PPARs的LBD區(qū)域含有一個(gè)Y型配體結(jié)合區(qū)，使PP

4、ARs既可以和單鏈脂肪酸又能和多個(gè)支鏈脂肪酸結(jié)合，故PPARδ配體數(shù)量龐大，結(jié)構(gòu)類型豐富。PPARδ配體分為天然配體和合成配體，天然配體包括大多數(shù)不飽和脂肪酸、支鏈脂肪酸、氧化脂肪酸和硝基脂肪酸等〔3,4〕.人工合成的PPARδ激動(dòng)劑G）的影響　　2.1PPARδ激活可改善胰島素抵抗IR是指骨骼肌、脂肪、肝臟等胰島素作用的靶組織對(duì)胰島素的反應(yīng)性和敏感性下降。由于PPARδ激動(dòng)劑在不同肥胖小鼠模型中有減輕肥胖、改善糖耐量及降低IR的作用，由此其在維

5、持體內(nèi)葡萄糖穩(wěn)態(tài)中的作用越來(lái)越受到重視。　　有研究認(rèn)為脂肪組織是人體最早產(chǎn)生IR的部位。PPARδ活化后可誘導(dǎo)PPARδ轉(zhuǎn)基因小鼠的脂肪組織中與脂肪酸氧化相關(guān)的基因表達(dá)并通過(guò)增加棕色脂肪組織中解耦聯(lián)蛋白的表達(dá)，增加能量的消耗。使白色脂肪組織作為底物供應(yīng)的脂質(zhì)儲(chǔ)存減少，從而減輕肥胖，降低胰島素敏感組織的脂肪負(fù)荷，減輕IR〔6〕.PPARδ還可以減少血液循環(huán)中游離脂肪酸含量及內(nèi)臟脂肪含量，通過(guò)葡萄糖-脂肪酸循環(huán)增加胰島素介導(dǎo)的脂肪、肌肉等周圍組織對(duì)葡萄糖的攝取，外周IR得以

6、減輕。　　骨骼肌能量代謝旺盛，是胰島素作用的敏感組織。在代謝綜合征模型ob/ob小鼠中，PPARδ活化后可改善骨骼肌胰島素敏感性，其作用機(jī)制已證實(shí)與PPARδ激動(dòng)劑增強(qiáng)骨骼肌氧化能力、增加脂肪酸分解代謝、膽固醇流出及能量消耗緊密相關(guān)?！　×碛醒芯匡@示，PPARδ基因敲除小鼠在給予高脂飲食后顯示出易于肥胖的傾向，而PPARδ基因過(guò)表達(dá)或被PPARδ人工激動(dòng)劑GT2DM是老年糖尿病的主要類型，嚴(yán)重影響老年人的生活質(zhì)量，而IR是T2DM的顯著特征。對(duì)代

7、謝綜合征模型ob/ob小鼠的后續(xù)研究表明，PPARδ激動(dòng)劑在治療T2DM和代謝綜合征方面具有潛在價(jià)值。Chen等〔9〕報(bào)道，ob/ob小鼠使用PPARδ激動(dòng)劑G的目的?！　2DM患者的胰島β細(xì)胞功能在疾病發(fā)展過(guò)程中常出現(xiàn)進(jìn)行性下降，而PPARδ在胰腺β細(xì)胞的表達(dá)水平較高，其在胰島β細(xì)胞中通過(guò)激活脂肪酸的分解代謝，使β細(xì)胞免受代謝應(yīng)激損傷〔11〕.T2DM模型db/db小鼠使用GPK）表達(dá)增加。上述研究表明，當(dāng)骨骼肌中PPAR&d

8、elta;活化后，可促進(jìn)脂肪酸氧化及肌纖維重構(gòu)；有氧運(yùn)動(dòng)則可能是通過(guò)增加的AMPK表達(dá)，促進(jìn)PPARδ的反式激活?！　PARδ亦是參與心肌脂肪酸氧化的重要調(diào)控因子?！　PARδ基因敲除實(shí)驗(yàn)或其激動(dòng)劑刺激實(shí)驗(yàn)均發(fā)現(xiàn)PPARδ在心肌細(xì)胞的脂肪酸氧化代謝中起到關(guān)鍵作用，可能與防止原發(fā)性心肌病有關(guān)〔16〕.PPARδ在小鼠心肌內(nèi)的表達(dá)降低，可引起心肌脂肪酸氧化代謝能力下降