β淀粉樣蛋白致線粒體功能障礙的研究現(xiàn)狀

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1、β淀粉樣蛋白致線粒體功能障礙的研究現(xiàn)狀　阿爾茨海默病(AD)是癡呆中最常見的一種類型，發(fā)病率在85歲以前隨年齡增加而增加，幾乎每5年增加1倍〔1〕，但病因至今尚未闡明，β淀粉樣蛋白(Aβ)在AD發(fā)病機制中起著關鍵的作用，越來越多的證據(jù)表明線粒體是Aβ發(fā)揮毒性作用的一個重要靶位〔2〕，也有研究揭示了線粒體的功能紊亂與衰老及神經(jīng)退行性疾病密切相關〔3〕。　　1Aβ在線粒體內(nèi)的積累　　Aβ是由淀粉樣蛋白前體(APP)在β分泌酶和γ分泌酶水解下而產(chǎn)生的〔4〕，APP是由位于21號染色體長臂中段APP基因編碼，當APP基因

2、突變致APP過度表達時，Aβ隨之產(chǎn)生增多。Anandatheerthavarada等〔5〕研究發(fā)現(xiàn)APP穿入線粒體膜而含Aβ的部分留在細胞質(zhì)中，這就表明了Aβ不是在線粒體內(nèi)產(chǎn)生;而線粒體膜特別是內(nèi)膜的通透性很低，提示Aβ進入線粒體很可能是被轉運或者是膜結構出現(xiàn)漏洞而進入的。另有研究〔6〕發(fā)現(xiàn)線粒體內(nèi)室基質(zhì)內(nèi)有降解Aβ的蛋白酶，稱為前序列蛋白酶(PresequenceProtease，PreP)，它是一種金屬蛋白酶，屬于溶加壓素金屬蛋白酶家族。Falkevall等〔7〕通過抗hPreP抗體的原位免疫反應實驗證實人類的前

3、序列蛋白酶(hPreP)是線粒體內(nèi)僅有的清除Aβ的蛋白酶，這表明正常情況下線粒體很可能有清除細胞內(nèi)Aβ的作用，Aβ被轉運進入線粒體清除則是行使正常功能，而當APP過度表達致Aβ產(chǎn)生過量，hPreP不能及時清除時，大量Aβ進入線粒體引起線粒體內(nèi)環(huán)境的紊亂便對其造成損傷，Aβ也由此進入了在線粒體內(nèi)聚集的惡性循環(huán)，從多方面損傷線粒體功能?！　?Aβ致活性氧(reactiveoxygenspecies,ROS)增多　　線粒體是體內(nèi)生成ROS的主要場所，其過程是與ATP合成耦聯(lián)的，主要在呼吸鏈的復合體Ⅰ、Ⅲ位置產(chǎn)生，正常情況下

4、與氧化磷酸化過程一樣，是線粒體固有的、必然的和同等重要的〔8〕;只有當其生成過量時才產(chǎn)生破壞作用，如攻擊膜蛋白巰基〔9〕，致使膜蛋白發(fā)生交聯(lián);攻擊線粒體內(nèi)各種反應的酶;損傷mtDNA等。Rhein等〔10〕對Aβ?lián)p傷呼吸鏈的研究發(fā)現(xiàn)復合體Ⅰ、Ⅱ活性沒有明顯變化，復合體Ⅳ活性明顯減小，而復合體Ⅲ活性增大，并推測復合體Ⅲ活性增大是對復合體Ⅳ活性減小的代償，但這一點與Caspersen等〔11〕報道的復合體Ⅲ活性減小相反，故有待后續(xù)研究。但復合體Ⅳ活性只要減小便可使呼吸鏈的電子傳遞受阻，因而ROS的產(chǎn)生增多〔8〕。Fuku

5、i等〔12〕研究認為Aβ在線粒體膜上阻斷核編碼的復合體Ⅳ亞基向線粒體內(nèi)的運輸而致復合體Ⅳ活性減低。研究〔10〕還發(fā)現(xiàn)Aβ與線粒體內(nèi)的一種乙醇脫氫酶(Abetabindingalcoholdehydrogenase，ABAD，也有稱Aβ結合蛋白)結合，阻止了NAD+的結合，進一步影響呼吸鏈的電子傳遞造成活性氧增多，并認為該位點可以作為治療AD的新靶點?！　?Aβ致線粒體膜滲透轉換孔(mitochondriapermeabilitytransitionpore,mPTP)開放　　mPTP是線粒體膜滲透轉換功能的結構基礎

6、〔13〕，Aβ開放了mPTP從而使線粒體膜內(nèi)外滲透失衡引起功能障礙〔14〕。目前研究〔15〕認為mPTP的組成主要由位于線粒體外膜的電壓依賴性陰離子通道(voltagedependentanionchannel,VDAC)、位于內(nèi)膜的腺嘌呤核苷酸轉位酶(adeninenucleotidetranslocator,ANT)和位于線粒體基質(zhì)的親環(huán)素D(cyclophilinD,CypD)。VDAC控制著代謝物在線粒體外膜的出入以及細胞凋亡因子的釋放〔17〕，其分為VDAC1，VDAC2，VDAC3三個亞型，研究〔

7、18〕表明VDAC1缺陷與AD的發(fā)病相關，損傷的原因還是傾向于Aβ致ROS增多而引起。CypD也是近些年研究的熱點，其在AD發(fā)病機制的證據(jù)也較多〔19，21〕，CypD與Aβ結合以及CypD與Ca2+結合均可使mPTP開放。SinghP等〔20〕通過蛋白與蛋白相互作用的模擬研究發(fā)現(xiàn)Aβ與ANT的相互作用要強于Aβ與CypD的相互作用，并且Aβ作用于ANT后既可以通過開放mPTP來損傷線粒體，還能單獨影響ATP的轉運，進而引起線粒體功能障礙?！　?Aβ干擾鈣穩(wěn)態(tài)　　鈣離子對細胞來說有著重要作用，不僅是作為第二信使參與

8、信號傳導，還參與許多酶活性的調(diào)節(jié)以及膜通道的開放。研究表明AD患者神經(jīng)元及線粒體內(nèi)存在鈣超載，從而引起功能的障礙，這其中Aβ起了關鍵作用〔21〕。Aβ通過增加的ROS攻擊膜蛋白，可使mPTP對Ca2+的敏感性增高，Ca2+濃度沒有明顯變化時也可使mPTP開放從而引起更多的Ca2+流入線粒體，形成惡性循環(huán)致Ca2+超載損傷，嚴重時還可見線粒體鈣化