toll樣受體在哮喘中的作用研究進(jìn)展

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1、Toll樣受體在哮喘中的作用研究進(jìn)展　　1TLRs家族　　1.1TLRs的特點(diǎn)、分布TLRs由胞內(nèi)區(qū)、跨膜區(qū)及胞外區(qū)組成。胞內(nèi)區(qū)是Toll同源結(jié)構(gòu)域,因與白細(xì)胞介素1(IL1)受體胞內(nèi)區(qū)的序列有同源性,又稱Toll/IL1R(TIR)區(qū)域［3］。胞外區(qū)是富含亮氨酸的重復(fù)序列(Leucinerichrepeats,LRR)。TLRs主要表達(dá)在具有免疫功能的細(xì)胞中,多達(dá)20余種,且其在細(xì)胞上的分布狀態(tài)不是絕對(duì)的［4］。　　1.2TLRs成員及其配體已知的13種TLRs中,11種表達(dá)于人類細(xì)胞［5］。TLRs作為一種模式識(shí)別受體（patternreco

2、gnitionreceptors,PRRs）能夠識(shí)別廣泛表達(dá)于病原體的高度保守的分子結(jié)構(gòu)病原相關(guān)分子模式(pathogenassociatedmolecularpatterns,PAMPs)。已知多數(shù)TLRs存在相應(yīng)的天然配體,如TLR2識(shí)別革蘭氏陽(yáng)性菌的肽聚糖等,TLR3識(shí)別病毒的雙股RNA（ssRNA）,TLR4主要識(shí)別革蘭氏陰性菌脂多糖(LPS),TLR9識(shí)別細(xì)菌的CpGDNA序列等。此外,不同TLRs之間還存在形成異源二聚體的組合識(shí)別形式,從而有助于擴(kuò)大TLRs家族對(duì)PAMPs的識(shí)別范圍［6］?！　?.3TLRs的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)TLRs信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)有多樣

3、性和特異性的特點(diǎn)。轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本過程如下,配體＋TLRs接頭蛋白激酶其他連接分子轉(zhuǎn)錄因子［7］。在配體作用下,相應(yīng)TLRs發(fā)生同源或異源二聚化,選擇性激活不同的信號(hào)傳導(dǎo)途徑,誘導(dǎo)特異基因的表達(dá),使TLRs介導(dǎo)的免疫應(yīng)答更具有針對(duì)性［8］。MyD88(Myeloiddifferentiationfactor88)、MAL(MyD88adapterlike)、TRIF（TIRdomaincontainingadapterinducinginterferonIFNβ）、TRAM(TRIFrelatedadaptermolecule)和SARM(ste

4、rileαandHEAT/armadillomotifprotein)是已知較為重要的含TIR域的接頭蛋白［3］。TLRs信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可以分為MyD88依賴性通路和MyD88非依賴性通路。前者是大多數(shù)TLRs利用的通路。TLR2和TLR4尚需MAL協(xié)助募集下游分子。TLRs結(jié)合配體后,通過TIR域招募MyD88,MyD88再通過氨基端死亡區(qū)域的嗜同種反應(yīng)募集下游IRAK家族成員,進(jìn)而激活轉(zhuǎn)錄因子NFκB和/或AP1,引發(fā)促炎細(xì)胞因子基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá),釋放細(xì)胞因子,產(chǎn)生不同的生物學(xué)效應(yīng)。后者是TLR3惟一能利用的信號(hào)通路,直接借助TRIF起作用。TLR4

5、也可以利用這條通路,通過TRAM同TRIF相連。雖然TRIF能夠引起NFκB的晚期低水平活化,但其主要生理學(xué)活性有賴于轉(zhuǎn)錄因子IRF（IFNregulatedfactor）3［8］。　　2TLRs在哮喘中的功能和地位　　TLRs廣泛分布在參與哮喘發(fā)病的免疫細(xì)胞上,依賴胚系基因編碼的保守序列參與宿主防御、調(diào)節(jié)免疫和誘導(dǎo)耐受,與哮喘的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)?！　?.1宿主防御TLRs通過LRR區(qū)執(zhí)行識(shí)別PMAPs的功能,可介導(dǎo)過敏原誘發(fā)的哮喘［8］。呼吸道感染是促使哮喘發(fā)病的重要因素,其中病毒感染最為常見。成人中以鼻病毒感染為主,而嬰幼兒中則以RSV感染居多。

6、流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)提示,嬰幼兒時(shí)期所觀測(cè)到的RSV感染引發(fā)的有害反應(yīng)與兒童期哮喘相關(guān)［9］。最近的研究結(jié)果表明人類TLR4的基因多態(tài)性與罹患嚴(yán)重RSV感染的易感性及RSV感染對(duì)肺功能造成的長(zhǎng)期影響有關(guān)［10］。利用TLR3缺陷鼠的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,RSV感染可以建立一個(gè)最終導(dǎo)致IL13上調(diào)和黏液分泌過多的肺部免疫環(huán)境［11］。然而,現(xiàn)有的實(shí)驗(yàn)結(jié)果并非完全一致。Redecke等［12］指出TLR2激活能夠加劇實(shí)驗(yàn)性哮喘,而Velasco等［13］的結(jié)論是TLR2能夠緩解哮喘小鼠的過敏性氣道炎癥?！　?.2免疫調(diào)節(jié)哮喘的發(fā)生發(fā)展伴隨著明顯的免疫失調(diào),其中Th2功能

7、相對(duì)亢進(jìn)是哮喘發(fā)病的重要原因。TLRs的配體通過可以TLRs信號(hào)通路激活天然免疫,而TLRs通路同時(shí)也是誘導(dǎo)T細(xì)胞分化的關(guān)鍵元素。TLRs介導(dǎo)的免疫激活作用使機(jī)體產(chǎn)生多種細(xì)胞因子,可以促進(jìn)Th0細(xì)胞向Th1細(xì)胞分化,不易誘發(fā)哮喘［14］。在MyD88缺陷的小鼠,TLRs介導(dǎo)信號(hào)通路的缺失會(huì)導(dǎo)致Th2型免疫反應(yīng)。有證據(jù)表明,首次抗原接觸前依賴于TLR4的信號(hào)通路可以通過非抗原特異性的途徑對(duì)隨后機(jī)體易的致敏性起到保護(hù)作用,這樣的作用可能是通過誘導(dǎo)Th1型免疫反應(yīng)實(shí)現(xiàn)的［15］。這些都提示,TLRs的表達(dá)量或其活性變化均可影響過敏性疾病的發(fā)生發(fā)展?！　∪欢?哮喘

8、發(fā)病不能以單純的Th1/Th2失衡解釋,調(diào)節(jié)性T細(xì)胞在哮喘等過敏性