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1、PPARγ受體激動劑對Aβ引起神經(jīng)損傷保護作用的研究進展1PPARγ概述1.1PPARγ的結構PPARγ有9個外顯子，構成4個功能結構域：①氨基端結構域，MAPK可磷酸化此結構域的某些絲氨酸殘基，磷酸化能抑制PPARγ的活性；②DNA結合結構域。PPARγ通過此結構域與DNA上相應的反應元件結合而調節(jié)基因轉錄；③轉錄活性調節(jié)結構域，許多核內因子與此結構域結合后可影響PPARγ的活性；④配基結合結構域，該結構域在從激素信號至轉錄激活的轉導過程中起關鍵作用［4，5］。1.2PPARγ的配體及拮抗劑PPARγ的配體包括天然配體和合成配體兩類。天然配體主要有：
2、必需脂肪酸及其代謝產(chǎn)物。前列腺素衍生物，有15d-PGJ2、PGD2、PGA等，其他配基等。合成配體包括噻唑烷二酮類藥物(TZD)：曲格列酮(TGZ)、羅格列酮、環(huán)格列酮和吡格列酮［6］，羧酸類激動劑：①非甾體類抗炎藥(消炎痛、舒林酸、布洛芬)等［7］；②α-取代-A-苯基丙酸的衍生物，白三烯D4受體拮抗劑；其他類型的激動劑如異呃唑烷二酮類衍生物等。拮抗劑有：GAPK）通路。另外，在APP加工過程中的其他蛋白也參與到了炎癥反應。這個炎癥反應續(xù)發(fā)于Aβ的聚集導致神經(jīng)斑的形成，從而引起了神經(jīng)損傷和疾病的發(fā)展。淀粉樣級聯(lián)反應假說提出，APP的異常代謝形成非纖
3、維狀和纖維狀Aβ，導致膠質細胞激活，最終出現(xiàn)神經(jīng)毒性作用。3PPARγ受體激動劑對Aβ引起神經(jīng)損傷的作用PPARγ受體激動劑在調節(jié)小膠質細胞和單核細胞對β淀粉樣蛋白的炎癥反應中起到關鍵的作用。bs等采用體外實驗證明：由β淀粉樣蛋白刺激單核細胞或小膠質細胞的條件培養(yǎng)基對純化的原代皮層神經(jīng)元有毒性作用［19］。進一步研究表明:非甾體類抗炎藥物噻唑烷二酮TDZ類和15-d-PGJ2等PPARγ激動藥能夠抑制β淀粉樣蛋白刺激的小膠質細胞和單核細胞分泌神經(jīng)毒性分子(促炎物質)PPARγ激活亦阻遏單核細胞分化成巨噬細胞；PPARγ激動藥抑制β-淀粉樣蛋白刺激的促炎
4、物質L-6，TNF-а及環(huán)氧合酶-2(COX-2)的表達，而給神經(jīng)元直接應用PPARγ激動藥未能改善神經(jīng)元的存活，提示PPARγ激動藥通過作用于單核細胞或小膠質細胞間接保護神經(jīng)元。隨后的研究發(fā)現(xiàn)PPARγ激動藥曲格列酮(troglitazone)、環(huán)格列酮(ciglitazone)及15-d-PGJ2抑制神經(jīng)元與小膠質細胞共培養(yǎng)的LPS誘導的神經(jīng)元的死亡［20］。因此，PPARγ激動藥可能通過阻斷單核細胞或小膠質細胞神經(jīng)毒性分子的產(chǎn)生保護神經(jīng)元。Kitamura等采用ura等學者進一步證明，非甾體類抗炎藥物布洛芬（in-domethacin）、阿斯匹林
5、、15-d-PGJ2及PGD2等PPARγ激動藥能夠抑制LPS和IFN-γ誘導的培養(yǎng)的膠質細胞中COX-2蛋白的表達。以上結果提示PPARγ激動藥對AD患者腦中的炎癥反應具有抑制作用。Heneka表明，PPARγ受體激動劑能夠產(chǎn)生抗炎,抗淀粉樣沉積的作用。所以PPARγ對Ａβ沉積引起的AD有保護作用。在一些流行病學的研究中，非甾體抗炎藥的應用能夠降低AD的危險性。但在預實驗中表明并不是所有的非甾體抗炎藥對AD都有治療效果。同時是PPARγ受體激動劑的非甾體抗炎藥才有這樣的治療效果。目前有兩種臨床藥即吲哚美辛和布洛芬證實了PPARγ受體激活在AD病人中的
6、有效性。最近的數(shù)據(jù)顯示，PPARγ能夠調節(jié)阿爾茨海默病(Alzheimer'sdisease,AD)的淀粉樣蛋白的聯(lián)級反應。Sastre等報道了PPARγ受體激動劑通過對β-分泌酶的影響從而調節(jié)了APP的加工過程。PPARγ受體激動劑通過降低促β分泌酶表達的因子釋放，使APP無損傷性分解代謝，從而減少了Aβ的產(chǎn)生。無論是在細胞單獨表達PPARγ或PPARγ連同RXR一起表達時APP的蛋白水平分別顯著下降了35%和50%，這也暗示在轉錄后水平上PPARγ的調節(jié)影響了APP的表達，最終降低了Aβ的水平。Camacho等研究表明活化的PPARγ受體直接抑制了
7、β-分泌酶，進而影響Aβ外形的穩(wěn)定性，提示一種快速降解機制的激活。也有人一直認為非甾體抗炎藥(同時也是PPARγ受體激動劑)可直接通過γ-分泌酶影響淀粉樣蛋白的產(chǎn)生。ColinK等認為非甾體抗炎藥，噻唑烷二酮類和內源性配體前列腺素作為PPARγ受體激動劑能夠抑制Aβ引起促炎癥介質的釋放。小膠質細胞、單核細胞和星型膠質細胞在細胞毒性刺激下會釋放大量的炎癥介質。PPARγ受體激活能夠阻止小膠質細胞、單核細胞的分化。同時，PPARγ受體激動劑能夠抑制白介素-6和腫瘤壞死因子基因的表達。此外，PPARγ激動劑抑制環(huán)氧化酶-2的表達。這些數(shù)據(jù)都表明PPARγ受體
8、激活劑通過調節(jié)了小膠質細胞和單核細胞抑制了Aβ引起的炎癥反應?？傊?，PPARγ是目前AD病研究
