急性胰腺炎發(fā)病機制的研究進展

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1、急性胰腺炎發(fā)病機制的研究進展【摘要】急性胰腺炎(acutepancreatitis,AP)一直是基礎(chǔ)與臨床研究的熱點與難點,其發(fā)病機制至今尚未完全闡明。隨著研究的不斷深入,除了傳統(tǒng)的“胰酶自身消化”學(xué)說外,白細(xì)胞過度激活—炎性因子級聯(lián)瀑布效應(yīng)、胰腺微循環(huán)障礙、細(xì)胞凋亡學(xué)說、腸道細(xì)菌易位學(xué)說、胰腺腺泡內(nèi)鈣超載學(xué)說等多種理論豐富了人們對AP發(fā)病機制的認(rèn)識。特就AP發(fā)病機制的研究進展做一綜述?！娟P(guān)鍵詞】急性胰腺炎發(fā)病機制進展急性胰腺炎(acutepancreatitis,AP)是胰酶提前在胰管或腺泡內(nèi)被激活后引起胰腺組織自身消化所致的急性化學(xué)性炎癥,這是AP發(fā)病機制研究中占據(jù)

2、主導(dǎo)地位的理論,但近年來的臨床實踐及研究表明,AP的發(fā)病機制是一個復(fù)雜的、綜合的病理生理過程。盡管AP的發(fā)病機制至今尚未完全闡明,但在國內(nèi)外專家的共同努力下,近年的研究進展很快,提出了許多新學(xué)說,對認(rèn)識該疾病的發(fā)展及指導(dǎo)臨床治療、降低病死率起著重要的作用。1胰腺自身消化學(xué)說1.1胰管梗阻與膽汁反流膽石嵌頓于膽總管下端或胰膽管共同通道引起膽汁反流,激活胰蛋白酶引起胰腺腺泡損傷是長年以來傳統(tǒng)的觀點,但對于一些原因不明的急性胰腺炎和膽管、胰管分別開口于十二指腸者,還不能圓滿解釋。有報道這類患者中約90%有一過性小結(jié)石的嵌頓,而動物實驗證實在分別結(jié)扎膽管和胰管后也可引起急性胰腺

3、炎,然而并無膽汁反流,這說明胰管梗阻同樣是一重要的致病因素[1]。另外,Oddi括約肌有調(diào)節(jié)十二指腸的膽汁流量,以防止十二指腸內(nèi)容物反流入膽、胰管的功能。Oddi括約肌功能障礙(sphincterofOddidysfunction,SOD)指Oddi括約肌運動異常導(dǎo)致膽汁、胰液排出受阻,部分AP患者是由SOD引起的[2]。1.2酒精酒精對胰腺腺泡和Oddi括約肌有如下作用:（1）它刺激胃泌素泌酸,又通過膽堿途徑刺激胰液分泌,同時又可引起Oddi括約肌痙攣、十二指腸乳頭水腫,二者聯(lián)合可引起胰腺炎;（2）長期酒癖者常有胰液內(nèi)蛋白質(zhì)含量增高,易沉淀形成蛋白栓子阻塞胰小管,使胰

4、液排除受阻；（3）酒精還增加腺泡細(xì)胞對縮膽囊素刺激的細(xì)胞內(nèi)酶原顆粒對蛋白質(zhì)的分解[3],在縮膽囊素和酒精的聯(lián)合刺激下更易引起急性胰腺炎。2白細(xì)胞過度激活—炎性因子級聯(lián)瀑布效應(yīng)胰管梗阻、膽汁逆流、酒精或SOD等病因引起的胰腺炎,其發(fā)病過程中都有中性粒細(xì)胞的過度激活,使中性粒細(xì)胞產(chǎn)生大量炎癥介質(zhì),包括腫瘤壞死因子(tumornecrosisfactor,TNF)、白細(xì)胞介素(interleukin,IL)、氧自由基、活化核因子-kappaB(NF

5、κB)、血小板活化因子、前列腺素、白細(xì)胞三烯、一氧化氮、血栓素等。這些炎癥介質(zhì)可以使胰腺血管通透性增高和微循環(huán)障礙,導(dǎo)致胰腺炎癥

6、、壞死,產(chǎn)生大量內(nèi)毒素。內(nèi)毒素再次激活巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞釋放大量炎癥介質(zhì),并隨之產(chǎn)生大量促炎細(xì)胞因子如TNF

7、α、IL

8、1、IL

9、6及IL

10、8等,引起細(xì)胞黏附分子上調(diào)和白細(xì)胞活化以及許多其他遞質(zhì)爆發(fā)等一系列連鎖和放大反應(yīng),這種不可逆的促炎癥遞質(zhì)刺激物大量釋放以及效應(yīng)細(xì)胞的活化即為白細(xì)胞過度激活—炎性因子級聯(lián)瀑布效應(yīng),此過程最終導(dǎo)致重癥患者發(fā)生全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemicinflammatoryresponsesyndrome,SIRS)和多器官功能障礙綜合征(multipleorgandysfunctionsyndrome,MODS)[4-8]。有研究發(fā)現(xiàn),與

11、AP關(guān)系較密切的TNF

12、α、IL

13、1、IL

14、6及IL

15、8等細(xì)胞因子的基因啟動子上都有NF

16、κB的結(jié)合位點,所以其表達在基因水平上受到NF

17、κB的調(diào)控。NF

18、κB能與多種細(xì)胞因子、黏附分子基因啟動子部位的位點發(fā)生結(jié)合,增強這些基因的轉(zhuǎn)錄和表達[9],導(dǎo)致TNF、IL

19、1、IL

20、6、IL

21、8、ICAM

22、1(細(xì)胞間黏附分子-1)和P

23、selectin(Ｐ-選擇素)等過度表達。因此NF

24、κB在AP發(fā)病中的作用日益引起人們的關(guān)注。國外研究發(fā)現(xiàn)NF

25、κB的早期激活可能通過“扳機樣作用”觸發(fā)炎癥遞質(zhì)的“瀑布樣級聯(lián)反應(yīng)”，使得AP炎癥不斷擴散、惡化[10-12]。3胰腺微循環(huán)障礙作為A

26、P的啟動、持續(xù)損害的因素,胰腺微循環(huán)障礙的作用近年來已越來越受到重視。胰腺的解剖學(xué)特點決定了胰腺易發(fā)生缺血和壞死：胰腺小葉多由獨支小葉內(nèi)動脈供給血液,其管徑為30～50μm,管壁有完整的平滑肌,小葉內(nèi)動脈進入胰腺小葉后呈樹枝樣分支,相鄰小葉內(nèi)動脈之間及其分支之間無吻合存在,屬終末動脈,所以胰腺小葉易因小葉內(nèi)動脈的痙攣、栓塞或壓迫而造成所支配區(qū)域的缺血、壞死,這可能是AP發(fā)病的始動因子。另一方面,有報道認(rèn)為胰腺血流量的變化僅是AP的一種后繼表現(xiàn),胰酶釋放和活化可能伴隨著某些激肽和其他毒性物質(zhì)的釋放,它們破壞了微血管功能和凝血機制,減少胰腺血