乳腺癌中雌激素受體表達(dá)的研究進(jìn)展

《乳腺癌中雌激素受體表達(dá)的研究進(jìn)展》由會(huì)員上傳分享，免費(fèi)在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在應(yīng)用文檔-天天文庫。

1、乳腺癌中雌激素受體表達(dá)的研究進(jìn)展【摘要】目前乳腺癌病因及發(fā)病機(jī)制尚不完全明了，危險(xiǎn)因素對乳腺癌的影響與雌激素受體(ER)的狀態(tài)有重要關(guān)。臨床上已將ERα檢測作為評估患者預(yù)后和選擇治療方案的指標(biāo)。1996年發(fā)現(xiàn)的ERβ低表達(dá)與它莫西芬產(chǎn)生治療耐受相，且其表達(dá)低水平可能與乳腺癌正相關(guān)。在雌激素受體基因與乳腺癌的研究中，研究者發(fā)現(xiàn)了ERβRNA在對它莫西芬治療產(chǎn)生耐受的乳腺癌患者中表達(dá)增高，且ERα和ERβRNA的同時(shí)出現(xiàn)可能與較差的臨床預(yù)后有關(guān)。乳腺癌的發(fā)生發(fā)展中究竟是哪種受體主要調(diào)節(jié)雌激素對于腫瘤細(xì)胞的生長促進(jìn)作用

2、以及其具體的作用機(jī)制仍需進(jìn)一步研究?！娟P(guān)鍵詞】乳腺癌雌激素受體基因乳腺癌（mammarycarcinoma）是起源于上皮組織的惡性腫瘤。多發(fā)于女性，居女性惡性腫瘤的第二位。北美和北歐大多數(shù)國家為乳腺癌的高發(fā)區(qū)，年發(fā)病率為65/10萬～74/10萬，死亡率在25/10萬以上。我國雖為低發(fā)區(qū)，但近年來隨著生活方式的西方化和生活水平的提高，發(fā)病率呈逐年上升的趨勢。在某些經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)的地區(qū)如上海、北京，乳腺癌的發(fā)病率已經(jīng)躍居女性惡性腫瘤之首。乳腺癌的病因尚不完全明了，已證實(shí)的某些危險(xiǎn)因素亦仍存在爭議。據(jù)研究，主要危險(xiǎn)因素可能

3、有：遺傳、激素、病毒、月經(jīng)婚姻、生育哺乳等，而這些危險(xiǎn)因素對乳腺癌的影響與激素受體的狀態(tài)有關(guān)[1]。目前能肯定雌激素的長期刺激為乳腺癌獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但雌激素的調(diào)節(jié)作用必須通過與ER(雌激素受體)相結(jié)合。一、雌激素受體與雌激素受體基因ER屬于核受體家族，具有兩個(gè)亞型ERα和ERβ。在無雌激素的情況下，ER呈單體游歷于細(xì)胞內(nèi)，并與熱休克蛋白結(jié)合，阻止了ER向細(xì)胞核的移動(dòng)及與DNA的結(jié)合。ER與雌激素結(jié)合后發(fā)生空間構(gòu)向改變?nèi)缓笈c熱休克蛋白解離顯露出DNA結(jié)合區(qū)。兩個(gè)ER分子與雌激素結(jié)合成E-ER復(fù)合物進(jìn)入核內(nèi)，在靶基因

4、啟動(dòng)區(qū)與特異的短DNA序列——雌激素反應(yīng)元件（ERE）結(jié)合，從而激活基因轉(zhuǎn)錄發(fā)生與細(xì)胞增殖、移動(dòng)、凋亡及分化等有關(guān)的生物學(xué)效應(yīng)。此外ER除了和ERE直接作用外，還有一系列受體特異的協(xié)同激活因子和協(xié)同抑制因子結(jié)合到ER，呈正性或負(fù)性調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄信號。二、雌激素受體在乳腺癌中的表達(dá)乳腺癌是一種雌激素依賴性腫瘤，失去了ER的表達(dá)則意味著腫瘤細(xì)胞的生長不再受到雌激素的調(diào)節(jié)而且腫瘤細(xì)胞的生長也不再會(huì)因?yàn)閮?nèi)分泌治療而停滯。研究發(fā)現(xiàn)在乳腺癌的許多患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了ER高表達(dá)，而且ER的陽性表達(dá)與腫瘤的分化狀態(tài)有關(guān)，同時(shí)ER的狀態(tài)與腫瘤

5、的治療和預(yù)后也有很大關(guān)系[2]，因此，明確乳腺癌中ER的表達(dá)水平及其傳導(dǎo)途徑從而揭示出其調(diào)節(jié)機(jī)制對乳腺癌的診斷和治療具有重要作用[3]。臨床上已經(jīng)將ERα和PR(孕激素受體)的檢測作為評估乳腺癌患者預(yù)后和選擇合適的治療方案的指標(biāo)。原發(fā)性乳腺癌中約2/3的患者ERα表達(dá)為陽性，其中的一部分患者對抗雌激素藥物敏感，剩下1/3的患者在診斷時(shí)就失去了ERα的表達(dá)[4]。學(xué)者們于1996年發(fā)現(xiàn)了ERβ，并證明它可以通過ERα的通路來影響雌激素的作用，但是這兩種受體在對乳腺癌的腫瘤生成過程中對雌激素的調(diào)節(jié)作用不能相互替代，關(guān)

6、于ERβ在乳腺癌中的表達(dá)模式，不同的實(shí)驗(yàn)研究也得出了不同的結(jié)論。TorstenA等[5]報(bào)道乳腺癌中ERβ蛋白的水平低則預(yù)示著患者對內(nèi)分泌治療會(huì)產(chǎn)生抵抗。研究人員用免疫組化的方法分析發(fā)現(xiàn)76％的乳腺癌患者都有ERβ的表達(dá)，大多數(shù)患者癌組織中均有兩種抗體的共同表達(dá)。MajidaEsslimani-Sahla等[6]對50個(gè)ER陽性的原發(fā)性乳腺癌患者ERβ的表達(dá)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)ERβ表達(dá)低與它莫西芬產(chǎn)生耐受有關(guān)，提示檢測ERβ的水平比檢測ERα的水平來預(yù)測患者是否對它莫西芬的治療敏感更有價(jià)值。L.Lfgren等[7]研

7、究了在絕經(jīng)后婦女的正常乳腺組織和乳腺癌組織中ER的表達(dá)情況，結(jié)果表明ERβ的水平在乳腺癌組織中的表達(dá)水平顯著減少（p＝0.001），而且ERβ/ERα的比率也有所下降。三、雌激素受體基因在乳腺癌中的表達(dá)隨著遺傳分子學(xué)的發(fā)展，越來越多的研究關(guān)注到ER基因的表達(dá)機(jī)制以及其多態(tài)性變化與乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系。SofiaGruvberger等[8]檢測了58例不同雌激素受體狀態(tài)的無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者的基因表達(dá)，發(fā)現(xiàn)雌激素受體陽性和陰性的腫瘤，其基因表達(dá)模式不一樣，但這種基因模式并不能確定ER的表達(dá)狀態(tài)是在細(xì)胞正常分化過

8、程中出現(xiàn)了異常還是在腫瘤的發(fā)展過程中發(fā)生了轉(zhuǎn)變。不過無論ERα陰性還是陽性表達(dá)的病例中都發(fā)現(xiàn)了有ERβRNA的表達(dá)，ERβRNA的表達(dá)與PR的水平成負(fù)相關(guān)，在對它莫西芬治療產(chǎn)生耐受的乳腺癌患者中ERβRNA的表達(dá)增高；此結(jié)果提示乳腺癌中ERβ的出現(xiàn)可能會(huì)是內(nèi)分泌治療應(yīng)答反應(yīng)的生物標(biāo)記，同時(shí)也提示ERα和ERβRNA的同時(shí)出現(xiàn)可能與較差的臨床預(yù)后有關(guān)。目前已經(jīng)明確了ERα基