內(nèi)毒素對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷作用的研究進(jìn)展

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1、內(nèi)毒素對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷作用的研究進(jìn)展內(nèi)毒素(LPS)是革蘭氏陰性桿菌的主要致病因子，目前研究最多、最為明確的相關(guān)疾病是膿毒癥和感染性休克。盡管不斷有新抗菌藥物的成功研制和日益健全的醫(yī)療保健體系，但是革蘭氏陰性桿菌性膿毒癥仍然是一種嚴(yán)重威脅人類生命的疾病。隨著有創(chuàng)技術(shù)、免疫抑制劑、細(xì)胞毒化療、以及廣譜抗生素的大量使用，膿毒癥和感染性休克的發(fā)病率自20世紀(jì)50年代以來(lái)一直呈增多趨勢(shì)。在美國(guó)，每年因其死亡的人數(shù)達(dá)17.5萬(wàn)-20萬(wàn)，兒童膿毒癥病死率為10％-15％，成人高達(dá)40％。對(duì)膿毒癥及相關(guān)的合并癥，例如急性呼吸窘迫綜合癥(

2、ARDS)、多器官衰竭等，我們?nèi)灾跎?，只知道這些疾病的發(fā)生與內(nèi)皮細(xì)胸受損或功能異常有關(guān)。所以，對(duì)LPS損傷內(nèi)皮細(xì)胞的機(jī)制進(jìn)行探討，增加對(duì)LPS致病機(jī)理的認(rèn)識(shí)，期望對(duì)臨床治療內(nèi)毒素血癥、膿毒癥、感染性休克提供幫助。一、LPS的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和生物學(xué)特性1.LPS的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)LPS是革蘭氏陰性(G-)桿菌細(xì)胞壁的成份之一，主要由O特異性多糖鏈、核心多糖、脂質(zhì)A三部分組成，其中脂質(zhì)A是LPS中最為保守的部分、是LPS的毒性和生物學(xué)活性中心；核心多糖具有屬特異性；O特異性多糖鏈的構(gòu)成易變，導(dǎo)致了細(xì)菌的LPS分子量的絕對(duì)不一致性。2.LP

3、S的生物學(xué)活性LPS具有多種生物學(xué)活性，(1)致熱性；(2)激活凝血系統(tǒng)；(3)對(duì)代謝系統(tǒng)有明顯影響；(4)激活多種細(xì)胞，從而影響細(xì)胞生理功能的正常發(fā)揮并產(chǎn)生明顯的病理?yè)p害。人體腸道內(nèi)分布大量G-桿菌，是巨大的內(nèi)毒素庫(kù)，但腸道上皮細(xì)胞存在相應(yīng)的耐受機(jī)制，不被LPS激活。正常情況下，僅有微量LPS通過(guò)腸道進(jìn)入門(mén)靜脈循環(huán)，且很快被肝內(nèi)內(nèi)皮細(xì)胞、枯否細(xì)胞和肝細(xì)胞清除，不會(huì)進(jìn)入體循環(huán)。但在一些病理情況下，如創(chuàng)傷、燒傷、放射損傷、失血性休克、化療、心血管大手術(shù)等，腸道屏障功能或(和)肝正常清除機(jī)制受到破壞，腸道桿菌和LPS進(jìn)入體循環(huán)。

4、形成內(nèi)毒素血癥。二、血管內(nèi)皮細(xì)胞(VEC)1.血管內(nèi)皮細(xì)胞的特點(diǎn)與功能血管內(nèi)皮細(xì)胞鋪陳于血液與血管內(nèi)皮下組織之間，起到屏障的作用，但這使得血管內(nèi)皮細(xì)胞總是暴露在循環(huán)介質(zhì)中，容易受到循環(huán)中介質(zhì)的損傷，LPS就是以血管內(nèi)皮細(xì)胞為靶細(xì)胞的介質(zhì)。血管內(nèi)皮細(xì)胞具有以下主要生理功能，(1)參與血管舒張和收縮運(yùn)動(dòng)的調(diào)節(jié)，如釋放內(nèi)皮衍生曲舒張因子(EDRF)即一氧化氮(NO)，前列環(huán)素I2(PGI2)；血管收縮因子如內(nèi)皮素(ET)，血栓素(TXA2)和超氧自由基等。(2)釋放抗凝和促凝物質(zhì)，如組織型纖溶酶原激活物，硫酸乙酰肝素，纖溶酶原激活

5、物抑制劑等。(3)代謝作用，血管內(nèi)皮細(xì)胞(VEC)具有脂蛋白脂肪酶，參與血漿脂蛋白代謝。VEC表面的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶可促進(jìn)血管緊張素轉(zhuǎn)化為血管緊張素。(4)產(chǎn)生各種生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子，如內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子，IL-1，IL-6等。(5)保持血管壁完整性，防止血小板聚集和黏附。(6)調(diào)節(jié)血管通透性。LPS對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞造成損傷，勢(shì)必對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的生理功能產(chǎn)生影響，并引發(fā)相應(yīng)的臨床病理表現(xiàn)。2.血管內(nèi)皮細(xì)胞受到LPS損傷時(shí)的病理表現(xiàn)血管內(nèi)皮細(xì)胞受到LPS損傷時(shí)的反應(yīng)包括，(1)增加粘附分子的表達(dá)，如ICAM-1、VCAM-1；(2

6、)增加產(chǎn)生和表達(dá)細(xì)胞因子和組織因子；(3)產(chǎn)生大量的炎癥介質(zhì)，如IL-1、IL-6、IL-8等。(4)誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。LPS誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，是膿毒癥及合并癥的重要發(fā)病機(jī)理之一。通過(guò)對(duì)死于膿毒癥和多器官衰竭的患者進(jìn)行病理組織檢驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)器官和組織中的細(xì)胞凋亡數(shù)量有明顯的增加，在動(dòng)物的膿毒癥模型上，也出現(xiàn)相似現(xiàn)象。3.細(xì)胞凋亡的檢測(cè)方法細(xì)胞凋亡又稱程序化死亡，是受基因調(diào)控的主動(dòng)死亡過(guò)程。細(xì)胞凋亡對(duì)維持哺乳動(dòng)物生長(zhǎng)和內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)有重要意義，同時(shí)在許多疾病的病理改變中，細(xì)胞凋亡也扮演了重要的角色。細(xì)胞凋亡的判定根據(jù)以下幾點(diǎn)

7、，(1)細(xì)胞鏡下形態(tài)的改變；(2)出現(xiàn)DNA特征性梯帶；(3)細(xì)胞核內(nèi)組蛋白釋放(4)細(xì)胞內(nèi)水解酶改變，如caspase激活(5)多聚(ADP-核糖)聚合酶的裂解。細(xì)胞凋亡的檢測(cè)技術(shù)有經(jīng)典的透射電鏡形態(tài)學(xué)觀察、凝膠電泳檢測(cè)DNA梯形帶、標(biāo)記細(xì)胞內(nèi)降解DNA產(chǎn)生的3’-OH末端(TUNEL法)、定量DNA末端的標(biāo)記量(TdT法)、流式細(xì)胞儀檢測(cè)法。其中既簡(jiǎn)單又特異的方法仍是經(jīng)典的透射電鏡形態(tài)學(xué)觀察和凝膠電泳檢測(cè)DNA梯形帶，但其缺乏檢測(cè)的靈敏度，而且難以定量；依賴形態(tài)學(xué)的透射電鏡或TUNEL法定量凋亡細(xì)胞費(fèi)時(shí)、效率低，重復(fù)性差

8、；流式細(xì)胞儀檢測(cè)細(xì)胞凋亡具有速度快，檢測(cè)數(shù)量大，避免了細(xì)胞數(shù)少造成的偏差，既能定性又能定量，較容易進(jìn)行凋亡和其他相關(guān)因素聯(lián)合檢測(cè)，在研究凋亡中具有其他方法無(wú)法比擬的優(yōu)勢(shì)。三、內(nèi)毒素激活血管內(nèi)皮細(xì)胞的分子機(jī)制1.LPS作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞的分子結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)1.1CDl4分子CD14分為可溶性CD1