缺血性腦卒中與基因多態(tài)性相關(guān)性研究進展

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1、缺血性腦卒中與基因多態(tài)性相關(guān)性研究進展【關(guān)鍵詞】缺血性腦卒中；載脂蛋白E；基因多態(tài)性　　腦卒中已成為威脅我國人民健康的重大疾病。隨著腦血管病分子生物學、遺傳學等研究逐漸深入,尋找缺血性腦卒中相關(guān)致病基因成為近年研究重點，載脂蛋白E(ApoE)是血漿脂蛋白的重要組成成分，主要由肝臟合成和代謝,具有多種生物學活性,不僅與血脂代謝和動脈粥樣硬化密切相關(guān),而且還參與神經(jīng)細胞的修復和免疫調(diào)節(jié)。關(guān)于ApoE基因多態(tài)性與缺血性腦卒中疾病的關(guān)系,尚存在爭論〔1〕。近年研究發(fā)現(xiàn),ApoE不同基因型對脂質(zhì)代謝、動脈

2、粥樣硬化及冠狀動脈粥樣硬化性心臟病有影響,同時在腦缺血損傷中亦發(fā)揮重要作用,但其具體作用尚不清楚。本文就此方面研究進行簡要綜述。　　1ApoE生物學特點　　載脂蛋白是從血漿中分離出的一類具有結(jié)合及轉(zhuǎn)運脂質(zhì)功能的特殊蛋白。ApoE是肝細胞和巨噬細胞合成的功能蛋白質(zhì)〔2〕，主要存在于極低密度脂蛋白(VLDL)、乳糜微粒(CM)及CM殘基中，也存于βvLDL、高密度脂蛋白(HDL)的亞類中。ApoE是由299個氨基酸組成的單鏈多肽糖蛋白，分子量為37kD。人類ApoE存在3種異構(gòu)體，即ApoE2、A

3、poE3和ApoE4。ApoE分子有兩個結(jié)構(gòu)域存在，羧基末端結(jié)構(gòu)域具有結(jié)合脂質(zhì)功能，氨基末端結(jié)構(gòu)域能與低密度脂蛋白(LDL)受體完全結(jié)合。ApoE與LDL受體之間的相互作用對于富含ApoE的脂蛋白清除起著極為重要的作用，富含ApoE的脂蛋白作為配基還可以結(jié)合除LDL受體以外的受體，如LDL相關(guān)受體蛋白，vLDL受體和蛋白多糖等?！　poE異構(gòu)體的存在決定于ApoE基因的多態(tài)性。ApoE基因位于第19號染色體長臂13.2區(qū)(19q13.2)，含有4個外顯子和3個內(nèi)含子，其中外顯子4中編碼112位

4、半胱氨酸(cysteine，Cys)與158位精氨酸(arginine，Arg)的DNA序列存在多態(tài)性。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)編碼3種異構(gòu)體有ε2、ε3、ε4三種等位基因，ε3在112位編碼Cys，在158位編碼Arg，ε2兩個位上均為Cys，ε4則兩個位上均為Arg。基因多態(tài)性導致了人群中存在6種不同的遺傳表型，即3種雜合體(E2/3，E3/4，E2/4)和3種純合體(E2/2，E3/3，E4/4)，其中ε3，E3/3分別是最常見的等位基因和遺傳表型。ApoE等位基因頻率分布具有年齡、種族和地區(qū)差異性。現(xiàn)在

5、比較一致的認識是ε3為野生型基因，ε2和ε4為突變型基因，而后二種等位基因?qū)ρ兄卮笥绊??！　?缺血性腦卒中與基因多態(tài)性的關(guān)系　　目前關(guān)于缺血性腦卒中與基因多態(tài)性的研究很多，研究者選擇的基因主要有ApoE、FgBβ、亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)、血管緊張素原(AGT)、一氧化氮合成酶(NOS)、血小板膠原受體整合蛋白α2基因及前凝血酶。李才明等〔3〕研究發(fā)現(xiàn)ACE基因DD、TT基因型和T等位基因的缺血性腦卒中的易患因子，ACE基因與MTHFR基因在缺血性腦卒中

6、發(fā)病過程中存在協(xié)同作用。孫慧等〔4〕研究提示提示β纖維蛋白原455G/A基因多態(tài)性與血漿Fg水平升高有關(guān),A等位基因可能是與缺血性腦卒中發(fā)病有關(guān)的遺傳因素。在中國人中，血小板膜糖蛋白Ia基因轉(zhuǎn)錄區(qū)寡肽807T等位基因可能是年輕缺血性腦卒中和高危缺血性腦卒中病人的獨立危險因素〔5〕?？v觀此類研究，多沒有提出明確論斷缺血性腦卒中與研究基因的相關(guān)性，均認為可能存在相關(guān)性。缺血性腦卒中與ApoE基因多態(tài)性的相關(guān)性亦是研究的熱點之一?！　?缺血性腦卒中與ApoE基因多態(tài)性的關(guān)系　　諸多研究表明ApoE

7、基因與缺血性腦卒中的發(fā)生有密切關(guān)系〔6〕。Kim等〔7〕認為ApoEε4是使缺血性腦血管病復發(fā)的一個重要指標。夏昱等〔8〕探討了110例缺血性腦梗死患者ApoE基因型與60例健康對照者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)腦梗死組ε4等位基因頻率高于對照組，因此認為ε4等位基因與腦梗死的發(fā)病有關(guān)。馬飛煜等〔9〕用PCRRFLP技術(shù)對對47急性動脈粥樣硬化性腦梗死患者（ACI組）、48例腔隙性腦梗死患者、14例急性栓塞性腦梗死組患者和50例對照ApoE基因多態(tài)性進行測定，結(jié)果顯示ACI組ApoEε4等位基因頻率明顯高于其他

8、腦卒中亞型及對照組，ApoEε4等位基因與急性動脈粥樣硬化性腦梗死發(fā)病有關(guān)。多項國內(nèi)外研究〔10～17〕均認為ε4等位基因是缺血性腦卒中的危險因素。另外，也有學者〔13，18，19〕研究均認為，ε3等位基因也可能是缺血性腦卒中的一種保護因素。有研究表明〔20〕，ε2基因增加了患缺血性腦卒中的危險性，但也有研究認為〔21〕它是缺血性腦卒中的保護因素。但是，也有研究認為ApoE等位基因與缺血性腦卒中無關(guān)，如周君等〔22〕采用PCRRFLP技術(shù)檢測72例為缺血性腦卒中患者和68例為健康體格檢查者Ap