胰島素抵抗與炎癥因子及其相關(guān)信號傳導(dǎo)通路的論文

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1、胰島素抵抗與炎癥因子及其相關(guān)信號傳導(dǎo)通路的論文【摘要】胰島素抵抗是發(fā)生代謝綜合征、糖尿病和動脈粥樣硬化的共同病理生理基礎(chǔ)。越來越多的證據(jù)顯示脂肪細(xì)胞分泌的多種炎癥因子可以干擾胰島素的生理作用，與胰島素抵抗的發(fā)生有著密切聯(lián)系。胰島素受體的下游信號通路的抑制是炎癥因子導(dǎo)致胰島素抵抗的主要機制?！娟P(guān)鍵詞】胰島素；炎癥；信號傳導(dǎo)胰島素抵抗（insulinresistance,ir)是指胰島素敏感組織和細(xì)胞如肝、骨骼肌、脂肪等組織細(xì)胞受胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取和利用效能減低的一種病理生理狀態(tài)，也就是說這些組織細(xì)胞對胰島素的敏感性出現(xiàn)不同程度的下降。ir是代謝綜合征

2、、糖尿病和動脈粥樣硬化的共同病理生理改變，目前認(rèn)為ir是一個慢性亞臨床炎癥過程[1]，其發(fā)生機制的研究成為當(dāng)今的重要課題。1胰島素抵抗相關(guān)的炎癥因子越來越多的證據(jù)顯示，脂肪組織、脂肪細(xì)胞分泌的多種炎癥因子和激素可以影響機體的能量攝入、存儲和代謝，干擾胰島素的生理作用，與ir發(fā)生有密切聯(lián)系。目前已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)的脂肪細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子主要有腫瘤壞死因子α（tnf-α），白介素6（il-6），單核細(xì)胞趨化蛋白1（mcp-1）等[2]。.　　1.1tnf-α　　tnf來自多種細(xì)胞，脂肪細(xì)胞是其重要來源之一[3]。細(xì)胞受到tnf-α刺激時能誘導(dǎo)胰島素受體底物（irs

3、）-1的絲氨酸磷酸化。這種磷酸化能阻礙irs-1正常的酪氨酸磷酸化，降低irs-1與胰島素受體的結(jié)合能力，從而抑制胰島素下游信號通路和胰島素的作用。肥胖動物模型脂肪細(xì)胞tnf-α表達(dá)明顯增加，用可溶性tnf-α受體中和tnf-α后，實驗動物ir有所改善。tnf-α缺失可阻止輕度高血糖和高胰島素的發(fā)展，明顯改善胰島素受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，提高胰島素敏感性。tnf-α主要從以下幾方面誘發(fā)ir[4]:(1)tnf-α可刺激升血糖激素如胰高血糖素、腎上腺素的分泌，產(chǎn)生ir效應(yīng);（2）tnf-α可調(diào)控脂肪細(xì)胞基因表達(dá)，促進(jìn)脂解作用，使血漿游離脂肪酸水平上升，甘油三酯和極

4、低密度脂蛋白增加，間接引起ir；（3）tnf-α可抑制肝細(xì)胞和胰島素結(jié)合與廓清，并通過抑制葡萄糖轉(zhuǎn)運體(glut)24的合成及胰島素受體底物21(irs21)分子中酪氨酸磷酸化，干擾胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，降低胰島素敏感性而誘發(fā)ir?！　?.2il-6il-6是主要的前炎性因子，許多研究證實il-6是急性相反應(yīng)(apr)的中心調(diào)節(jié)子，其與ir及2型糖尿病密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)il-6處理體外培養(yǎng)的3t3脂肪細(xì)胞，其胰島素受體及irs表達(dá)下調(diào)，胰島素誘導(dǎo)的絲氨酸蘇氨酸激酶（akt）/蛋白激酶（pkb）活化受抑；同時il-6還抑制胰島素誘導(dǎo)的脂肪、蛋白質(zhì)合成和葡萄糖轉(zhuǎn)

5、運，減少glut24的表達(dá)[5]。senn等通過體外培養(yǎng)人肝癌細(xì)胞系細(xì)胞(hepg2)和肝祖細(xì)胞，首次完整闡述了il-6誘導(dǎo)ir的可能機制[6]。在生理濃度的胰島素培養(yǎng)環(huán)境中，il-6可抑制胰島素依賴的irs酪氨酸磷酸化，磷酸肌醇3激酶（pi3k）p85亞單位與irs21的結(jié)合以及akt的激活。il-6還可通過蛋白酪氨酸激酶（jak）/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子（stat）信號途徑誘導(dǎo)細(xì)胞因子信號抑制物（socs）的表達(dá)[7]。il-6誘導(dǎo)socs3表達(dá)上調(diào)，上調(diào)的socs3可以在不同水平上影響胰島素的信號傳導(dǎo)?！　?.3mcp-1mcp-1屬于趨化因子家

6、族，趨化因子是對白細(xì)胞具有趨化作用的一類小分子蛋白質(zhì)或多肽。mcp-1主要趨化單核細(xì)胞和t淋巴細(xì)胞，誘導(dǎo)單核細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)黏附分子，使各種炎性細(xì)胞尤其是單核細(xì)胞向病變部位聚集，并對炎癥因子如il-1、il-4、tnf-α等的刺激作出應(yīng)答。mcp-1被認(rèn)為直接參與ir。它能抑制胰島素介導(dǎo)的葡萄糖的攝取和胰島素受體酪氨酸磷酸化[8]。研究者在體外分化的3t3-l1脂肪細(xì)胞株中加入mcp-1（1μg/l）孵化6h，結(jié)果發(fā)現(xiàn)脂肪細(xì)胞對葡萄糖的基礎(chǔ)攝取率下降了25%，連續(xù)孵化72h后發(fā)現(xiàn)，脂肪細(xì)胞對葡萄糖的基礎(chǔ)攝取率同對照組相比無明顯區(qū)別，但胰島素介導(dǎo)的葡萄

7、糖攝取率被顯著抑制（降低30%）。這種對葡萄糖攝取的直接抑制對ir的發(fā)生具有重要意義。脂肪細(xì)胞分泌的mcp-1能吸引巨噬細(xì)胞到脂肪組織并促進(jìn)il-1和tnf-α的釋放[9]。mcp-1還能吸引巨噬細(xì)胞粘附，并浸潤動脈壁，促進(jìn)動脈粥樣硬化的發(fā)生[10]。2胰島素抵抗的炎癥通路胰島素發(fā)揮正常生理作用依賴于胰島素與其細(xì)胞膜受體結(jié)合和結(jié)合后完整的信號傳導(dǎo)。胰島素受體是一個異四聚體，表達(dá)于肝臟、脂肪和骨骼肌的細(xì)胞膜上。胰島素與受體結(jié)合后能啟動受體的寡聚化和酪氨酸殘基的自身磷酸化，接著發(fā)生irs-1，-2，-3，-4的酪氨酸磷酸化。這些磷酸化為后續(xù)的下游信號通路的

8、傳導(dǎo)提供分子基礎(chǔ)。胰島素受體的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)主要經(jīng)過兩個途徑，即pi3k通路和絲裂原活化蛋白激酶依賴