苯甲酸阿格列汀片

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1、苯甲酸阿格列汀片立項(xiàng)報(bào)告前言糖尿病是以血糖升高為特征的一種慢性疾病，隨著疾病的自然進(jìn)展，患者會(huì)并發(fā)腎病、視網(wǎng)膜疾病、神經(jīng)性病變以及心血管疾病等，影響患者生活質(zhì)量，增加致殘和致死的發(fā)生率。糖尿病是全球性疾病，目前全球患者已達(dá)2.85億，我國(guó)糖尿病患者也已近9300萬(wàn)，占全球糖尿病總數(shù)的1/3，其中，2型糖尿病患者占90%以上。目前已批準(zhǔn)上市的用于2型糖尿病患者血糖控制的藥物主要有二甲雙胍、胰島素促泌劑、а-糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮類藥物、DPP-4抑制劑、GLP-1受體激動(dòng)劑和胰島素等。尋找有效的血糖控制藥物，減少并發(fā)癥及死亡一直是全球糖尿病治療領(lǐng)域研發(fā)的目標(biāo)。一．項(xiàng)

2、目概況1.1項(xiàng)目來(lái)源由日本武田(Takeda)制藥公司開發(fā)的二肽基肽酶_4(DPP-4)抑制劑alogliptin(商品名：Nesina)于2013年1月25日獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)，用于改善2型糖尿病患者的血糖水平。【1】1.2立項(xiàng)背景本品目前在國(guó)外已完成了48個(gè)臨床研究，超過(guò)6500名受試者至少服用了1次阿格列汀。在國(guó)內(nèi)完成了2項(xiàng)臨床試驗(yàn)：1項(xiàng)為24名健康受試者參與的單次和多次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究，和1項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)。該試驗(yàn)共有491例中國(guó)患者參與研究，根據(jù)患者基礎(chǔ)抗糖尿病治療狀況以1：1的比例，分層隨機(jī)分入3個(gè)治療組，分別接受阿格列汀片

3、單藥治療或安慰劑、阿格列汀與二甲雙胍聯(lián)合治療或安慰劑，以及阿格列汀片與吡格列酮聯(lián)合治療或安慰劑。研究結(jié)果表明:在治療第16周時(shí)，糖化血紅蛋白(HbA1c)在阿格列汀單藥治療組和安慰劑組相對(duì)于基線的下降值分別為1.00%、0.43%；聯(lián)合二甲雙胍治療組和安慰劑組下降值分別為0.91%和0.23%；聯(lián)合吡格列酮治療組（伴或不伴二甲雙胍）和安慰劑組下降值分別為0.76%和0.25%，各組組間差異顯著（P<0.001）。中國(guó)患者的HbA1c降低的差異,在各時(shí)間點(diǎn),均與其它人群在兩組之間均相似。平均空腹血糖的變化、達(dá)到糖化血紅蛋白水平<7.0％和<6.5％的機(jī)率、以及接受補(bǔ)救

4、藥物的治療等方面，本品均優(yōu)于安慰劑組。兩組之間未觀察到平均體重有顯著性改變?？傮w上，在我國(guó)患者的有效性數(shù)據(jù)與全球和亞洲數(shù)據(jù)基本一致。二．產(chǎn)品的技術(shù)特點(diǎn)2.1產(chǎn)品簡(jiǎn)介苯甲酸阿格列汀片是一種高度選擇性的二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑，是目前我國(guó)已批準(zhǔn)的第5個(gè)DPP-4抑制劑，用于2型糖尿病患者的血糖控制,規(guī)格為6.25mg、12.5mg、25mg，用法用量為每日一次,每次25mg。2.2合成和合成優(yōu)化使用6-氯脲嘧啶(工業(yè)級(jí))、α-溴鄰甲基苯甲腈為原料，DMF為溶劑，硫酸二甲酯為甲基化試劑，經(jīng)過(guò)4步反應(yīng)，以38.09%的總收率得到苯甲酸阿格列汀，反應(yīng)條件簡(jiǎn)單，產(chǎn)品經(jīng)

5、1HNMR表征確認(rèn)結(jié)構(gòu)?！?】2.3阿格列汀治療2型糖尿病有效性和安全性分析阿格列汀是一種高效、高選擇性的口服二肽基肽酶(DPP-4)抑制劑。通過(guò)抑制DPP-4對(duì)胰高血糖素樣多肽1(GLP一1)的降解，延長(zhǎng)GLP-1的活性，改善2型糖尿病(T2DM)患者的血糖控制。國(guó)外已經(jīng)完成了阿格列汀的I～Ⅲ期臨床試驗(yàn)和長(zhǎng)期安全性研究。證實(shí)了阿格列汀治療T2DM的療效和安全性【1】。另外，阿格列汀與其他藥物相比，對(duì)體重沒(méi)有影響，也沒(méi)有低血糖副作用【4】，為T2DM患者個(gè)體化治療提供了一種新的選擇。2.4不良事件分析本品的耐受性較好，支持本品在我國(guó)上市的國(guó)際多中心試驗(yàn)中，兩組不良事

6、件發(fā)生率相似，發(fā)生與藥物相關(guān)的治療后不良事件的受試者比例阿格列汀和安慰劑組分別為9.5%和8.9%。本研究最常見治療后不良事件阿格列汀組為營(yíng)養(yǎng)和代謝紊亂（10.7%），低血糖發(fā)生率在阿格列汀組為1.6%，安慰劑組為0.8%，全部為輕到中度。我國(guó)患者的安全性數(shù)據(jù)與全球和亞洲數(shù)據(jù)基本相似，未發(fā)現(xiàn)國(guó)外上市說(shuō)明書內(nèi)容以外的新的安全性問(wèn)題。1.4心血管風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)價(jià)“文迪雅”事件以來(lái)，心血管風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)價(jià)已成為降糖藥物安全性評(píng)價(jià)中十分關(guān)注的問(wèn)題，美國(guó)FDA于2008年發(fā)布了關(guān)于此類藥物要求開展相關(guān)研究的管理規(guī)定，此后，多數(shù)降糖藥物均陸續(xù)開展研究，例如同類的西格列汀、沙格列汀等。本品是

7、全球第一個(gè)開展以心血管事件為結(jié)局的大規(guī)模臨床研究用于評(píng)價(jià)心血管風(fēng)險(xiǎn)的降糖藥物，從2009年開始開展了一項(xiàng)在伴有急性冠脈綜合征的2型糖尿病患者的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)（EXAMINE），來(lái)確定阿格列汀的心血管風(fēng)險(xiǎn)。目前已完成2134例受試者的入組，中期分析數(shù)據(jù)表明本品未增加心血管風(fēng)險(xiǎn)。綜上所述，本品現(xiàn)有研究數(shù)據(jù)表明其對(duì)2型糖尿病患者的血糖控制療效明確，耐受性較好，考慮與吡格列酮聯(lián)合治療組病例數(shù)較少，尚不足以充分支持評(píng)價(jià)，因此，本品批準(zhǔn)單藥或聯(lián)合二甲雙胍用于成人2型糖尿病患者的血糖控制。本品的上市可以為我國(guó)2型糖尿病患者一．市場(chǎng)相關(guān)狀況分析3.12型糖尿病市場(chǎng)糖尿病是全球