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《結(jié)核免疫應(yīng)答有關(guān)基因多態(tài)化與肺結(jié)核易感化之關(guān)聯(lián)研究》由會員上傳分享，免費在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在工程資料-天天文庫。
1、結(jié)核免疫應(yīng)答有關(guān)基因多態(tài)化與肺結(jié)核易感化之關(guān)聯(lián)研究第一部分細胞因子及其受體基因多態(tài)性與肺結(jié)核易感性的關(guān)聯(lián)研究細胞因子是一類參與病原體感染免疫應(yīng)答的免疫分子，能夠調(diào)節(jié)所有細胞的免疫應(yīng)答，在機體抵抗病原體的感染過程中發(fā)揮著重要的作用。雖然機體抵抗分支桿菌感染的機制還不是很明確，但是來自于實驗?zāi)Ｐ秃图毎蜃蛹捌湫盘柾分谢蚧蛩幬镆鹑毕莸淖C據(jù)表明，細胞因子在重要胞內(nèi)病原體的感染中發(fā)揮著重要作用[26-28]。對胞內(nèi)寄生菌結(jié)核分支桿菌也不例外，細胞因子是結(jié)核桿菌與細胞相互作用分泌的分子，無論是作為效應(yīng)分子還是調(diào)節(jié)分子在結(jié)
2、核分子桿菌的天然免疫應(yīng)答和適應(yīng)性免疫應(yīng)答中發(fā)揮著重要的作用，同時表達于白細胞分化抗原簇4陽性（Clusterofdifferentiation4positive，CD4+）的T細胞的細胞因子在Th1樣免疫應(yīng)答中占主要的優(yōu)勢，并且與病原體感染控制相關(guān)[29]。在參與結(jié)核病免疫應(yīng)答的細胞因子中，最主要的細胞因子包括TNF-α、IL-1β、IL-12、IL-10、IL-6、IL-17和IFN-γ。研究顯示，TNF-α基因缺陷的小鼠對結(jié)核分枝桿菌感染的易感性明顯增強，并且還參與
3、了肉芽腫的形成；IL-1介導的信號通路是宿主防御M.TB感染的重要組成部分，研究表明，M.TB感染所導致小鼠低水平IFN-γ的產(chǎn)生、肉芽腫形成的缺陷和較低的生存率與型IL-1受體基因剔除相關(guān)。IL-12p40（IL-12β）是由M.TB感染所誘導的細胞因子，依賴于M.TB感染的肺泡巨噬細胞中IFN-γ的表達，該細胞因子的缺陷能夠?qū)е氯祟悓Ψ种U菌病的易感性[30]，其信號是通過IL-12Rβ1的結(jié)合IL-12βR2或者IL-23R來完成[31]，而IL-12R&
4、beta;1基因的突變與結(jié)核病的易感性密切相關(guān)[32]。IL-10和IL-6共同調(diào)節(jié)機體對結(jié)核桿菌的免疫應(yīng)答，IL-10能夠通過下調(diào)IL-12的產(chǎn)生，抑制巨噬細胞的活性，進而影響T細胞IFN-γ的產(chǎn)生；同時IL-10能夠直接抑制CD4+的T細胞的應(yīng)答，以及結(jié)核桿菌感染細胞抗原呈遞的能力[33]。雖然IL-6能夠抑制T細胞的免疫應(yīng)答，但是在其缺陷的小鼠中，能夠?qū)е虏≡w的載量過早升高以及IFN-γ表達的下降[34]，說明IL-6在初始天然免疫應(yīng)答中的重要作用。暴露于高劑量的結(jié)核桿菌卡介苗，&g
5、amma;δT細胞所產(chǎn)生的IL-17高效的免疫應(yīng)答為快速的炎癥反應(yīng)和對機體的保護是必須的[35-37]。IFN-γ表達于CD4+和CD8+的T細胞和自然殺傷（Naturalkiller，NK）細胞，是控制結(jié)核感染的一個關(guān)鍵性的細胞因子，能夠激活巨噬細胞殺傷和清除結(jié)核桿菌以及提高MHC抗原呈遞的能力[38]。而IFN-γ在人類抗結(jié)核防御中所發(fā)揮的關(guān)鍵作用主要表現(xiàn)在增加了IFN-γ的受體或IL-12R缺陷的患者對分枝桿菌感染的易感性[39]。本研究擬選取在漢族人群肺結(jié)核尚
6、未開展或者開展較少的功能性SNPs位點，包括TNF-α基因啟動子的rs1800630和rs1799724位點，IL-10基因rs1800871，IFN-γ基因rs2430561，IL-12β基因rs3213094、rs3212227、rs6887695和rs1368439，IL-1β基因rs1143634和rs16944，IL-12β基因rs6887695、rs3213094、rs3212227、rs1368439和rs7709212，IL-12Rβ1
7、基因rs11575935和rs375947等位點與肺結(jié)核易感性進行關(guān)聯(lián)研究；同時，對新的候選基因IL-6、IL-6R、IL-17和IL-23R的標簽SNPs進行研究，探討這些基因的SNPs位點與中國漢族人群肺結(jié)核易感性的關(guān)系。為驗證我們的研究假設(shè)，我們納入了在河北省胸科醫(yī)院和石家莊市第五人民醫(yī)院進行結(jié)核病治療的經(jīng)臨床和實驗確診的923例漢族新發(fā)肺結(jié)核病例和1033例在北京電力醫(yī)院進行健康體檢漢族正常人群作為對照人群，檢測并分析了這些多態(tài)性改變的基因型和單倍型與肺結(jié)核風險的關(guān)聯(lián)。同時，對-863C>A位點與血清
8、中TNF-α表達水平的關(guān)系進行了研究。第二部分趨化因子基因多態(tài)性與肺結(jié)核易感性的關(guān)聯(lián)研究趨化因子是一類參與調(diào)節(jié)免疫細胞的趨化運動及免疫功能分子，通過趨化因子受體介導而招募免疫細胞到免疫應(yīng)答局部，在機體抵抗結(jié)核分枝桿菌感染，單核巨噬細胞、淋巴細胞、粒細胞向炎癥部位趨化和組織慢性炎癥及肉芽腫形成的過程發(fā)揮著重要作用[63]。單核細胞吸附蛋白1（Mon
