高純度水系統(tǒng)檢查指南

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1、高純度水系統(tǒng)檢查指南注：本指南僅作檢查人員和其他FDA人員參考。本指南不等同于FDA，也不賦予個人以任何權(quán)利、特許、利益或豁免。本指南首先從微生物學(xué)方面討論藥物和藥品生產(chǎn)中所使用的高純度水系統(tǒng)的檢查和評估問題。本指南還包括各種水系統(tǒng)的設(shè)計檢查以及這些水系統(tǒng)存在問題的檢查。如同其它指南一樣，本指南并非無所不包，它只是為高純度水系統(tǒng)的檢查和評估提供相關(guān)背景材料和指導(dǎo)原則。藥品質(zhì)量控制微生物實驗室檢查指南提供了另外的指導(dǎo)原則。1系統(tǒng)設(shè)計水系統(tǒng)設(shè)計需考慮的一個基本問題是生產(chǎn)產(chǎn)品的類型。對注射劑產(chǎn)品而言，由于要考慮熱原，因此注射用水將被用于生產(chǎn)中。注射用水既是產(chǎn)品處方中的一部分，同時還作為產(chǎn)品成份和生

2、產(chǎn)設(shè)備的終洗劑。USP規(guī)定蒸餾法和反滲透法(RO)是制備注射用水的唯一可以接受的方法。然而，對原料藥廠家、生物工程公司和某些外國公司來說，在注射給藥藥物的生產(chǎn)中也使用超濾法(UF)來最大限度地降低細(xì)菌內(nèi)毒素。對某些眼科用藥，如洗眼液，以及某些吸入劑，如無菌吸入水劑，由于有熱原規(guī)定，因此處方中工藝用水將使用注射用水。然而，對大多數(shù)吸入劑和眼科用藥，處方中只使用純化水。純化水也用于局部用藥、美容產(chǎn)品及口服制劑。水系統(tǒng)設(shè)計需考慮的另一問題是系統(tǒng)的溫度。通常認(rèn)為加熱系統(tǒng)(65～80℃)具有自我消毒功能。當(dāng)公司采用其它費用較少的水系統(tǒng)時，相對于節(jié)能而言，也許公司在系統(tǒng)的保養(yǎng)、測試以及潛在的問題等方面的

3、花費可能會更多。系統(tǒng)設(shè)計還應(yīng)考慮是循環(huán)系統(tǒng)還是單向系統(tǒng)？很顯然，持續(xù)流動的水被高度污染的可能性很小。而單向流水系統(tǒng)基本上都存在著所謂的“死角”。Page15of15最后，也是最重要的一個問題就是風(fēng)險評估或是需要達(dá)到水質(zhì)的評估。應(yīng)認(rèn)識到不同產(chǎn)品需要不同質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的工藝用水。注射劑需要純度很高的不含細(xì)菌內(nèi)毒素的工藝用水。局部用藥和口服制劑工藝用水的純度較低，且無細(xì)菌內(nèi)毒素要求。即使是局部用藥和口服制劑，也會因情況不同而需要不同質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的工藝用水。例如，抗酸劑中的防腐劑防腐能力較差，因此需制定更嚴(yán)格的微生物限度指標(biāo)。質(zhì)量控制部門應(yīng)評估系統(tǒng)制得的水所用來生產(chǎn)的每個產(chǎn)品，并根據(jù)對微生物最敏感的產(chǎn)品來制定

4、相應(yīng)的微生物動態(tài)指標(biāo)。對敏感產(chǎn)品，廠家可以在生產(chǎn)工藝中增加除菌工序以代替在水系統(tǒng)中制定更為嚴(yán)格的工藝用水動態(tài)指標(biāo)。2水系統(tǒng)驗證高純度水系統(tǒng)驗證的一個基本參考是非胃腸道藥物協(xié)會技術(shù)報告(四)(ParenteralDrugAssociationTechnicalReportNo.4)，題為“注射用水系統(tǒng)驗證設(shè)計理念”。文中引言部分提出了驗證指導(dǎo)原則：“驗證通常涉及到適當(dāng)?shù)厥褂锰魬?zhàn)性試驗。這種情況下，將不得不向在線系統(tǒng)中引入微生物。因此，必須對水系統(tǒng)的微生物指標(biāo)進(jìn)行可靠的周期性監(jiān)測，在特定的監(jiān)測點安裝可靠的監(jiān)測裝置以保障整個系統(tǒng)運行正常，能持續(xù)完成既定的功能。審查驗證報告或進(jìn)行高純度水系統(tǒng)驗證時，

5、應(yīng)考慮幾個方面問題。驗證文件應(yīng)包括系統(tǒng)描述，并附圖紙。圖紙應(yīng)標(biāo)明系統(tǒng)從進(jìn)水口至使用點的所有設(shè)備。還應(yīng)標(biāo)明取樣點及其代號。若系統(tǒng)不附圖紙，通常認(rèn)為這是不可接受的。之所以這么考慮，是因為假如沒有圖紙，系統(tǒng)如何進(jìn)行驗證？質(zhì)量控制部門和微生物學(xué)家知道如何取樣？在那些沒有最新系統(tǒng)圖紙的檢查現(xiàn)場，系統(tǒng)被發(fā)現(xiàn)存在嚴(yán)重的問題。應(yīng)每年將圖紙和當(dāng)前系統(tǒng)進(jìn)行比較以保證其精度，并從中發(fā)現(xiàn)未報告的系統(tǒng)變更，確認(rèn)已報告的系統(tǒng)變更。當(dāng)所有設(shè)備和管道已按規(guī)定進(jìn)行正確的安裝確認(rèn)和運行確認(rèn)后，就進(jìn)入了水系統(tǒng)驗證的最初階段。這個階段，應(yīng)確定系統(tǒng)的操作參數(shù)、清洗/消毒程序和頻率。各個純化工序出水口和用水點應(yīng)每天取樣，持續(xù)2～4周。

6、用水點的取樣操作規(guī)程應(yīng)能說明如何取水樣。例如，若連接軟管取樣，則應(yīng)在軟管的末端取水樣。若SOP要求在取樣前沖洗管道，則應(yīng)在管道沖洗后取水樣。在2～4周水質(zhì)監(jiān)測結(jié)束后，公司應(yīng)確定水系統(tǒng)的操作SOP。水系統(tǒng)驗證的第二階段是確認(rèn)水系統(tǒng)在既定SOP運行下能持續(xù)穩(wěn)定地制得符合所需質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的工藝用水。取樣計劃和取樣周期同第一階段。此階段結(jié)束時應(yīng)有數(shù)據(jù)表明該水系統(tǒng)能持續(xù)穩(wěn)定地制得符合所需質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的工藝用水。驗證的第三階段用于確認(rèn)該水系統(tǒng)按SOPs運行較長周期后，還能持續(xù)穩(wěn)定地制得符合所需質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的工藝用水。此驗證階段應(yīng)收集會影響水系統(tǒng)運行并最終影響工藝用水質(zhì)量的飲用水水質(zhì)的所有變化數(shù)據(jù)。按日常監(jiān)測操作規(guī)程

7、和頻率進(jìn)行取樣。注射用水系統(tǒng)，每天至少取一個用水點，各用水點每周至少取一次樣。當(dāng)公司積累了全年有價值的數(shù)據(jù)后，整個水系統(tǒng)驗證就結(jié)束了。驗證的最后階段是數(shù)據(jù)的匯總，在驗證報告中得出驗證結(jié)論。最終驗證報告必須由合適的水系統(tǒng)運行負(fù)責(zé)人和質(zhì)量保證負(fù)責(zé)人簽名。Page15of15水系統(tǒng)出現(xiàn)的一個典型問題是水系統(tǒng)運行操作規(guī)程中缺乏防止管道放空后殘留在管道中的非無菌空氣污染系統(tǒng)的問題。在如下圖1所示的水系統(tǒng)中，當(dāng)運行結(jié)束時