美國、歐盟和中國生物技術(shù)藥物的比較

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1、美國、歐盟和中國生物技術(shù)藥物的比較胡顯文1**陳惠鵬1湯仲明2馬清鈞1(1.軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院生物工程研究所，北京，100071；2.軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院生物工程研究所，北京，100850)**通訊作者，電子信箱：hu.xianwen@tsinghua.org.cn胡顯文：男，1969年10月出生，博士（中科院），副研究員，電話：010-66948820；傳真：010-63833521摘要：本文按照相同表達(dá)系統(tǒng)表達(dá)的相同氨基酸序列的產(chǎn)品視為同種產(chǎn)品，而不同表達(dá)系統(tǒng)表達(dá)的相同氨基酸序列的產(chǎn)品視為不同產(chǎn)品的原則，歸納總結(jié)了美國、歐盟和中國已

2、批準(zhǔn)上市的生物技術(shù)藥物。美國FDA批準(zhǔn)的以基因工程產(chǎn)品、抗體工程產(chǎn)品和細(xì)胞工程產(chǎn)品為主要代表的生物技術(shù)藥物共79種(18種為大腸桿菌表達(dá)，8種為酵母表達(dá)，53種為哺乳動(dòng)物細(xì)胞培養(yǎng)生產(chǎn))，其中基因重組蛋白質(zhì)藥物為64種。歐盟批準(zhǔn)了49種基因重組酶、激素或細(xì)胞因子，11種基因重組治療性抗體和5種基因重組疫苗。在歐美60%-70%的產(chǎn)品由哺乳動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)。中國批準(zhǔn)了27種生物技術(shù)藥物。比較了美國、歐盟和中國生物制藥的特點(diǎn)。關(guān)鍵詞：生物制藥產(chǎn)業(yè)，生物技術(shù)藥物，比較美國、歐盟和中國的藥管部門每年批準(zhǔn)的藥物中有很大一部分是已上市藥物的新適

3、應(yīng)癥，有一部分是不同公司生產(chǎn)的相同產(chǎn)品，許多相同藥物重復(fù)計(jì)算，造成了統(tǒng)計(jì)上的很多混淆，使人誤認(rèn)為現(xiàn)在已批準(zhǔn)上市的生物技術(shù)藥物有幾百種，而實(shí)際上只有不到100種，即人們想象的生物技術(shù)藥物數(shù)量要遠(yuǎn)高于實(shí)際的數(shù)量。本文按照以下原則合并歸納生物技術(shù)藥物，試圖全面、準(zhǔn)確、科學(xué)地統(tǒng)計(jì)歐美和中國已批準(zhǔn)上市的生物技術(shù)藥物，以期令人對生物制藥有一個(gè)詳盡準(zhǔn)確的了解：（1）本文歸納的生物技術(shù)藥物是文獻(xiàn)[1]定義的狹義生物制藥產(chǎn)品，即基因工程產(chǎn)品、抗體工程產(chǎn)品或細(xì)胞工程產(chǎn)品，如用大腸桿菌、酵母或哺乳動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)的重組蛋白、用雜交瘤技術(shù)生產(chǎn)的治療性抗體

4、、用細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)制備的組織工程產(chǎn)品等，但不包括用細(xì)胞培養(yǎng)方法生產(chǎn)的減毒或滅毒疫苗。（2）本文的生物技術(shù)藥物不包括從血液、尿液或組織中提取的生物活性物質(zhì)，如人血清白蛋白Albutein、血源性凝血因子Alphanate(FactorVIII)、AlphaNine（FactorIX）、血源性CMV特異性免疫球蛋白CytoGam、血源性乙肝免疫球蛋白Nabi-HB、AVENTIS公司生產(chǎn)的鏈激酶Streptase?（非基因重組產(chǎn)物）等生物制品，也不包括FDA定義的NewBiotechDrug中可引起細(xì)胞凋亡的物質(zhì)，如三氧化砷注射液（

5、Trisenox）、硝酸鎵注射液（Ganite）等無機(jī)鹽、Fuzeon等化學(xué)合成多肽，小分子有機(jī)物質(zhì)Gleevec、Hepsera、Leustatin等。（3）由于目前全球只有一種反義寡核苷酸藥Vitravene，并且它是化學(xué)合成藥物，不在本文統(tǒng)計(jì)范疇。（4）用同一系統(tǒng)表達(dá)的蛋白質(zhì)序列完全一致的產(chǎn)品視為一種產(chǎn)品，如用Ecoli.表達(dá)的有8個(gè)品牌的生長激素產(chǎn)品BioTropin、GenoTropin、Humatrope、Norditropin、NutropinDepot等，用CHO表達(dá)的2個(gè)品牌的EPO-a產(chǎn)品Epogen、Pr

6、ocrit等，統(tǒng)計(jì)時(shí)當(dāng)作一種產(chǎn)品。（5）用不同細(xì)胞或細(xì)菌表達(dá)的同一產(chǎn)品視為不同產(chǎn)品，如生長激素，有的用Ecoli.表達(dá)如BioTropin，有的用小鼠C127細(xì)胞表達(dá)如Saizen；又如胰島素，有的用Ecoli.表達(dá)如Humulin，有的用Yeast表達(dá)如Novolin；再如凝血因子VIII，有用CHO表達(dá)的ReFacto，有用BHK表達(dá)的Helixate。（6）突變體視為不同產(chǎn)品，如胰島素突變體Humulog、Lantus、NovoLog等；又如EPO產(chǎn)品Epogen和EPO突變體產(chǎn)品Aranesp。（7）劑型的改變、添加其

7、他成分或化學(xué)修飾都視為一種產(chǎn)品。如NovoNordisk公司生產(chǎn)的速效、中效、長效、混合胰島素系列產(chǎn)品Novolin、NovolinL、NovolinN、NovolinR、Novolin70/30等，都是劑型的改變以改變胰島素的生物吸收和藥代動(dòng)力學(xué)。又如干擾素a2b的產(chǎn)品為IntronA，而在IntronA中加入病毒唑就成為Rebetron，這兩種產(chǎn)品都視為干擾素a2b一種生物技術(shù)藥物；再如許多PEG修飾的藥物如PEG-Intron（PEG化干擾素a2b），都與未修飾的產(chǎn)品歸為一種產(chǎn)品。本文所列的生物技術(shù)藥物，幾乎涵蓋了所有美

8、國、歐盟和中國的批準(zhǔn)上市的生物技術(shù)藥物，主要資料來源為美國食品藥品管理局(FDA，www.fda.gov)、美國制藥協(xié)會(huì)(www.phrma.org)、美國生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)協(xié)會(huì)(www.bio.org)、歐盟醫(yī)藥管理局(EMEA,www.emea.eu.int)，以及每個(gè)生產(chǎn)廠商