bmp-4增殖分化作用的研究進(jìn)展

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1、BMP-4增殖分化作用的研究進(jìn)展作者：徐志泉，易著文，何小解【摘要】BMP-4通過Smad等信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)將細(xì)胞表面信號(hào)轉(zhuǎn)入細(xì)胞核。BMP-4調(diào)控早期胚胎發(fā)育；BMP-4誘導(dǎo)成骨、促進(jìn)骨膠原生成、骨痂的形成和再塑，從而使骨完美修復(fù)；BMP-4是維持神經(jīng)健康和再生的神經(jīng)營養(yǎng)因子，能促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞增殖分化，使新生的神經(jīng)元遷移到顆粒細(xì)胞層分化為成熟的顆粒神經(jīng)元，還刺激膠質(zhì)細(xì)胞合成神經(jīng)營養(yǎng)因子；BMP-4誘導(dǎo)內(nèi)耳感覺上皮祖細(xì)胞分化為毛細(xì)胞，還參與了內(nèi)耳神經(jīng)纖維的形成和發(fā)育；BMP-4通過Msx2促進(jìn)了牙胚的發(fā)育和調(diào)控釉結(jié)細(xì)胞的凋亡；BMP-4調(diào)控肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增殖、分化以及細(xì)胞外基質(zhì)的合

2、成。BMP-4調(diào)控多種組織的增殖分化，提示BMP-4有望成為干細(xì)胞治療的調(diào)控因子，在器官再生、修復(fù)、定向重構(gòu)等再生醫(yī)學(xué)中起重要作用。【關(guān)鍵詞】骨形態(tài)發(fā)生蛋白4；增殖；分化；再生增殖分化在器官組織的功能結(jié)構(gòu)的正常維持中具有重要作用。骨形態(tài)發(fā)生蛋白4（bonemorphogeneticprotein-4，BMP-4）在多種臟器中表達(dá)，BMP-4主要作用于未分化間葉組織細(xì)胞，對多種細(xì)胞的增殖分化具有調(diào)控作用。對BMP-4的研究利于揭示器官組織生成發(fā)育機(jī)制和再生修復(fù)機(jī)制。161BMPs種類BMPs家族屬于TGF-β超家族，該家族已經(jīng)發(fā)現(xiàn)40多個(gè)成員，包括BMPs、生長和分化因子（GDFs

3、）、活化素（activins）、抑制素（inhibins）、苗勒管抑制物質(zhì)（mullerianinhibitorsubstance，MIS）和TGF-β。TGF-β超家族成員是以前體大分子的形式合成，經(jīng)過蛋白水解酶切割從前肽區(qū)釋放出成熟蛋白。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的BMPs有15種，根據(jù)氨基酸序列分為3個(gè)亞群：BMP-2和BMP-4、BMP-5、BMP-8、BMP-3和GDF-10。除BMP-1外，每個(gè)成員都有骨誘導(dǎo)的功能［1］。BMP-2誘導(dǎo)鼠胚胎間充質(zhì)干細(xì)胞C3H10T1/2成脂肪分化［2］。TGF-β1/Smads信號(hào)通路是急慢性腎臟病腎臟纖維化重要的轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。BMP-7不僅影響TGF-

4、β1/Smads通路的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，還與TGF-β1存在互逆作用，可多方面抵消TGF-β1的促腎纖維化作用［3，4］；BMP-7在急慢性心臟損害心肌纖維化過程中也發(fā)揮了負(fù)性調(diào)節(jié)的作用［5］；BMP-7在缺血和缺氧性損傷尾殼核細(xì)胞內(nèi)的表達(dá)并參與損傷修復(fù)［6］。2BMP-4傳導(dǎo)機(jī)制2.1BMP-4受體機(jī)制TGF-β超家族中包括BMPs、TGF-β1、TGF-16β2、GDFs，受體主要分為Ⅰ型受體、Ⅱ型受體。Ⅰ型TGF-β受體不直接與TGF-β配基結(jié)合，Ⅱ型TGF-β受體首先與TGF-β配基結(jié)合，形成二元復(fù)合物，然后吸引Ⅰ型受體，接著Ⅰ型受體識(shí)別這個(gè)二元復(fù)合物，并與之結(jié)合形成三元復(fù)合物。

5、TGF-β與細(xì)胞膜表面的Ⅱ型受體結(jié)合，繼而磷酸化激活，活化的Ⅰ型受體再進(jìn)一步作用于細(xì)胞內(nèi)的下游分子，使TGF-β的信號(hào)向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)導(dǎo)。目前廣為認(rèn)可的受體模型是四聚體模型，即兩個(gè)Ⅰ型受體的同二聚體和兩個(gè)Ⅱ型受體的二聚體一起組成四聚體，共同將信號(hào)傳入細(xì)胞內(nèi)。Ⅱ型受體處于自動(dòng)磷酸化狀態(tài)，當(dāng)與配基結(jié)合后，其蛋白激酶活性催化Ⅰ型受體GS區(qū)的絲氨酸和蘇氨酸殘基磷酸化，磷酸化的Ⅰ型受體可進(jìn)一步磷酸化下游分子，將信號(hào)傳入細(xì)胞［7,8］。BMPs的Ⅰ、Ⅱ型受體在結(jié)構(gòu)和特性上都與TGF-β和激活素等的有所區(qū)別，但結(jié)構(gòu)和功能上與TGF-β超家族的Ⅰ、Ⅱ型受體具有同源性。BMP-4作為TGF-β超家族的成

6、員與TGF-β信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制類似，差別在于BMPs的Ⅰ、Ⅱ型受體與配體結(jié)合力都不強(qiáng)。當(dāng)Ⅰ、Ⅱ型受體形成復(fù)合物后，才與配體有高親和力。和其他TGF-β超家族成員一樣，BMPs在細(xì)胞表面與Ⅰ、Ⅱ型受體相互作用、相互依賴。Ⅱ型受體可以在無Ⅰ型受體時(shí)與配體結(jié)合，但是Ⅱ型受體在無Ⅰ型受體時(shí)不能傳導(dǎo)信號(hào)；Ⅰ型受體在無Ⅱ型受體時(shí)不能與配體結(jié)合，故Ⅰ型受體與配體的結(jié)合則需要Ⅱ型受體。Ⅰ型受體可以和稍過量的配體結(jié)合，而Ⅱ16型受體與配體的結(jié)合則是特異性的，表明受體與配體結(jié)合的特異性主要取決于Ⅱ型受體而非Ⅰ型受體。BMPs受體Ⅱ在和Ⅰ型受體結(jié)合后才能與配體有效結(jié)合，即單獨(dú)的Ⅰ、Ⅱ型受體都與配體無高親和

7、力，而結(jié)合后則親和力大增。這表明BMPⅠ、Ⅱ型受體可能聯(lián)合形成一個(gè)高親和力的結(jié)合位點(diǎn)。根據(jù)配體的不同，BMPⅡ型受體與三種Ⅰ型受體的作用能力不同，所形成的相應(yīng)的受體復(fù)合物的信號(hào)傳導(dǎo)能力也不同［9］。2.2BMP-4信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路BMPs的調(diào)控都通過結(jié)合受體發(fā)揮作用，其機(jī)制是典型的細(xì)胞表面接受配體信號(hào)，胞漿內(nèi)進(jìn)一步處理，隨后信號(hào)進(jìn)入胞核的過程。BMPs［10~12］信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路由配體、受體、及Smads蛋白等組成，Smad蛋白直接參與TGF-β、BMPs和活化素的信號(hào)傳導(dǎo)，TGF-β