代謝組學(xué)技術(shù)在中藥研究中的應(yīng)用論文

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1、代謝組學(xué)技術(shù)在中藥研究中的應(yīng)用論文鄒忠杰，袁經(jīng)權(quán)，龔夢鵑，沈志濱【關(guān)鍵詞】代謝組學(xué)技術(shù);中藥研究;應(yīng)用人類對復(fù)雜生命體的認(rèn)識循著從器官/組織、細(xì)胞到基因的方式，現(xiàn)在又回到了以整體性研究為特點(diǎn)的系統(tǒng)生物學(xué)(systemBiology)的時(shí)代，其鮮明的特征是各種“組學(xué)”(-omics)研究的繁榮。代謝組學(xué)(metabonomics)是繼基因組學(xué)(genomics)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)(transcriptomics)和蛋白質(zhì)組學(xué)(proteomics)后新興的一種組學(xué)方法，是系統(tǒng)生物學(xué)的重要組成部分，由Nic

2、holson于1999年首次提出1。代謝組學(xué)研究的核心思想在于利用現(xiàn)代分析技術(shù)定量測定生物體液(如尿液、血漿、組織提取液等)中的內(nèi)源性代謝產(chǎn)物.freelarkers)，表征或揭示生物體在特定時(shí)間、環(huán)境下整體的功能狀態(tài)1,2。其后又出現(xiàn)了針對植物的代謝組學(xué)研究(metabolomics)3。如今代謝組學(xué)已在藥物毒性及安全性評價(jià)、疑難疾病診斷、新藥研發(fā)及藥物作用機(jī)制研究等生命科學(xué)的多個(gè)領(lǐng)域展示了廣闊的應(yīng)用前景4,5。完整的代謝組學(xué)分析流程應(yīng)包括樣品的采集、預(yù)處理、儀器分析與鑒定、數(shù)據(jù)分析及生物標(biāo)記

3、物意義解讀，最終認(rèn)識機(jī)體生化反應(yīng)機(jī)理和生命現(xiàn)象6。主要研究手段包括核磁共振譜(NMR)、氣相色譜-質(zhì)譜(GCMS)和液相色譜-質(zhì)譜(LCMS)等各種高通量、高分辨、高靈敏度的譜學(xué)技術(shù)7，特別是UPLCQTOF/MS以其靈敏度高、分析速度快、樣品無需衍生化等優(yōu)點(diǎn)，受到眾多研究者的關(guān)注8。主成分分析(PCA)及偏最小二乘法判別分析(PLSDA)等多元模式識別方法是代謝組學(xué)常用的數(shù)據(jù)降維和信息挖掘方法9。中藥“多組分、多靶點(diǎn)、整合調(diào)節(jié)作用”的特點(diǎn)及中醫(yī)藥理論的“整體觀、動(dòng)態(tài)觀、辨證觀”與代

4、謝組學(xué)整體性、系統(tǒng)性、綜合性相吻合。因此，以代謝組學(xué)為主體的系統(tǒng)生物學(xué)研究方法可能是現(xiàn)代科學(xué)中可以概括中醫(yī)藥抽象整體觀思想的重要途徑。作者遴選了近年來國內(nèi)外學(xué)者在中藥代謝組學(xué)研究領(lǐng)域頗具代表性的論文作一綜述，希望能夠?yàn)樽x者提供一定參考。1代謝組學(xué)技術(shù)在現(xiàn)代中藥研究中的應(yīng)用1.1代謝組學(xué)與中醫(yī)證候模型的研究辨證論治是中醫(yī)藥的特色與精華，“證”是機(jī)體在疾病發(fā)展過程中某一階段的病理概括。建立中醫(yī)“證”動(dòng)物模型是開展符合中醫(yī)藥理論藥效評價(jià)的重要前提，由于中醫(yī)“證”的主觀不確定性，缺乏合適的動(dòng)物模型建立與

5、評價(jià)方法，根據(jù)不同種屬、不同品系動(dòng)物模型與人的代謝狀態(tài)的差異，以特征性標(biāo)記物為參考，尋找模擬人類疾病且適用于藥效和毒性等研究的動(dòng)物模型，將成為代謝組學(xué)的重要應(yīng)用領(lǐng)域之一。Chen10應(yīng)用經(jīng)典的氫化可的松造大鼠腎陽虛證模型方法，采用GCMS和模式識別技術(shù)對模型大鼠的尿液進(jìn)行內(nèi)源性代謝物分析，發(fā)現(xiàn)在氫化可的松誘導(dǎo)下動(dòng)物初期的代謝活動(dòng)尤其是能量相關(guān)代謝明顯增強(qiáng)，兒茶酚胺生物合成通路在藥物誘導(dǎo)下加速，腎陽虛模型大鼠造模前后，代謝網(wǎng)絡(luò)明顯偏離出給藥前的平衡狀態(tài)并隨時(shí)間不斷變化。對慢性束縛應(yīng)激大鼠(肝郁脾

6、虛模型)的血漿代謝表型改變的研究發(fā)現(xiàn)：模型組醋酸、乳酸、酪氨酸、低密度脂蛋白等發(fā)生較大變化，提示動(dòng)物能量代謝及脂肪、蛋白質(zhì)代謝功能異常，與已知的應(yīng)激狀態(tài)動(dòng)物體內(nèi)代謝的調(diào)節(jié)過程及結(jié)果相一致11。1.2代謝組學(xué)與中藥整體療效、藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及作用機(jī)制的研究對中藥療效的評價(jià)、物質(zhì)基礎(chǔ)及作用機(jī)制的研究基本上都是沿用化學(xué)藥的方法，即使引入了細(xì)胞分子生物學(xué)的研究加深了認(rèn)識，但從目前的研究結(jié)果分析，中藥基本上沒有優(yōu)于化學(xué)藥的作用特點(diǎn)可言，可能我們忽視了其“君臣佐使”、“升降沉浮”等理論和整體性作用機(jī)制很難在單一

7、機(jī)制的藥理模型和分子水平加以詮釋，這就需要建立適用于中藥多組分、多靶點(diǎn)整體綜合效應(yīng)的藥效評價(jià)體系，采用代謝組學(xué)的方法來對比分析服用中藥前后機(jī)體內(nèi)體液之間所存在的不同，來證實(shí)中藥的療效，可能成為未來系統(tǒng)生物學(xué)研究中藥的重要手段。利用GCMS方法觀察人參總皂苷對急性冷應(yīng)激的作用發(fā)現(xiàn)12：大鼠處于-10℃環(huán)境中2h，一方面交感神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)的增強(qiáng)導(dǎo)致兒茶酚胺代謝通路的上調(diào)，可以調(diào)動(dòng)機(jī)體抵御外來侵害;另一方面，糖皮質(zhì)激素分泌的增加，尤其是興奮性氨基酸的大量分泌會(huì)對神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)、海馬區(qū)和血腦屏障造成潛在

8、的損害;三羧酸循環(huán)和色氨酸代謝可以發(fā)揮自身代償調(diào)節(jié)機(jī)制;腸道菌群在冷應(yīng)激反應(yīng)中也發(fā)揮了重要作用。預(yù)防性給予人參總皂苷(100mg/kg)14d，可以有效減弱機(jī)體對急性冷應(yīng)激的反應(yīng)。Zhao13利用UPLCQTOF/MS技術(shù)研究了沙棘對急性血瘀癥引起的代謝紊亂的逆轉(zhuǎn)作用，且呈劑量相關(guān)性，涉及的代謝通路有膽汁酸的生物合成、氨基酸如苯丙氨酸、色氨酸和犬尿酸等的代謝，這些都與血脂水平息息相關(guān)。淫羊藿可以使氫化可的松致腎陽虛大鼠代謝譜的偏移恢復(fù)到正常位置14。以金黃色葡萄球菌為實(shí)驗(yàn)對象，結(jié)合9種已知抗