低密度脂蛋白、脂蛋白(a)與冠心病論文

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1、低密度脂蛋白、脂蛋白(a)與冠心病論文近年來已有大量臨床研究及5項(xiàng)著名的大規(guī)模冠心病(CHD)一級或二級預(yù)防試驗(yàn)(4S，CP-1)及巨噬細(xì)胞群落刺激因子(M-CSF)，使單核細(xì)胞粘附于內(nèi)皮，進(jìn)而移至內(nèi)膜下，M-CSF使它分化成組織巨噬細(xì)胞，后者在活性氧的參與下進(jìn)一步使mm-LDL氧化成oxLDL。巨噬細(xì)胞的清道夫受體可以大量攝取oxLDL而不受細(xì)胞內(nèi)膽固醇含量的調(diào)控，從而導(dǎo)致膽固醇積聚而逐漸形成泡沫細(xì)胞。巨噬細(xì)胞分泌的生長因子和白細(xì)胞介素(IL-1b)能刺激平滑肌細(xì)胞增生。oxLDL還有細(xì)胞毒性，可以抑制內(nèi)皮舒張因子(EDRF)，引起內(nèi)皮功能障礙?，F(xiàn)在認(rèn)為一氧化氮(NO)即內(nèi)皮細(xì)胞合成的舒

2、張因子，是維持冠狀動脈舒張的關(guān)鍵物質(zhì)，它能抑制LDL氧化，但oxLDL能直接或間接使NO滅活［13］，從而加速LDL氧化。mm-LDL還能促使血小板集聚和內(nèi)皮細(xì)胞合成纖溶酶元激活抑制物(PAI-1)，對凝血系統(tǒng)產(chǎn)生不良影響。oxLDL測定方法根據(jù)LDL氧化修飾后物理、化學(xué)性質(zhì)的改變而設(shè)計，詳見Devarej的綜述［10］。例如測定多烯酸產(chǎn)生的共軛雙烯(234nm吸光度增加)，測定LDL硫代巴比妥酸反應(yīng)物質(zhì)代表生成的過氧化脂質(zhì)，利用oxLDL有負(fù)電荷增加的特點(diǎn)而測電泳相對移動度，測定膽固醇氧化產(chǎn)物(氣相與高效液相色譜)，測定內(nèi)源性抗氧化劑的減少，SOS聚丙烯酰胺凝膠電泳鑒定apoB裂解，測定

3、oxLDL自身抗體，測oxLDL生物學(xué)特性等許多方法。這些方法都有一定局限性，都只能從某個側(cè)面檢測oxLDL的存在?，F(xiàn)在認(rèn)為血循環(huán)中oxLDL易于被清除，其濃度極低，自然狀態(tài)下氧化修飾的程度大概比較輕微，目前尚無足夠特異與靈敏的測定方法。文獻(xiàn)中比較合理的方法是監(jiān)視共軛雙烯，探測LDL的氧化易感性［14］，新近也有測定LDL中基線共軛雙烯的報道［15］，也有測定oxLDL的自家抗體的。Lp(a)的致As作用Lp(a)的生理功能未明，正常人Lp(a)水平極低或近于零者也不出現(xiàn)病態(tài)。有許多病理學(xué)及實(shí)驗(yàn)研究資料支持Lp(a)與As發(fā)生有關(guān)的學(xué)說［16，17］，其依據(jù)是：(1)競爭性抑制纖溶酶原激活

4、，干擾纖溶酶原與纖維蛋白、細(xì)胞外基質(zhì)、內(nèi)皮細(xì)胞、單核細(xì)胞及血小板結(jié)合，從而延緩血塊溶解，延緩血管壁損傷的修復(fù)，加速As進(jìn)程。apo(a)轉(zhuǎn)基因小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)也證明有血塊溶解的抑制。(2)apo(a)可以與LDL相互作用形成聚合物，其機(jī)制可能是apo(a)分子KringleⅣ區(qū)域與apoB的脯氨酸殘基結(jié)合，因此延長在內(nèi)膜下的存留時間，增加氧化修飾機(jī)會，終于被巨噬細(xì)胞攝取，促進(jìn)泡沫細(xì)胞形成。國內(nèi)外文獻(xiàn)中均有apo(a)存在于As病灶中的報道［18］。(3)Lp(a)能激活轉(zhuǎn)化生長因子(TGFβ)，刺激平滑肌細(xì)胞增生并提高其活力，而LDL則否。(4)Lp(a)在內(nèi)膜下易于與細(xì)胞外基質(zhì)(蛋白聚糖，纖

5、維連結(jié)蛋白)結(jié)合。因?yàn)長p(a)的apoB部分更易與蛋白聚糖結(jié)合，游離的apo(a)部分能誘捕更多的富含膽固醇的顆粒，使巨噬細(xì)胞大量攝取經(jīng)受體介導(dǎo)的LDL和Lp(a)。P對Lp(a)臨床意義的認(rèn)識以往不少文獻(xiàn)指出Lp(a)水平增高是CHD的獨(dú)立危險因素，但現(xiàn)在有人提出高Lp(a)只有在高LDL同存在時才有危險的觀點(diǎn)。(1)有的研究發(fā)人深思，指出Lp(a)升高與CHD的關(guān)系并非都有一致的結(jié)果，在一份病例/對照研究中，低水平LDL-C組Lp(a)50mg/L者與＞300mg/L者比較，CHD出現(xiàn)的概率比(OddsRatio,OR)僅僅增至1.7，但高水平LDL-C組相應(yīng)的OR增至6.0。這一結(jié)

6、果也許可以部分解釋各家研究結(jié)論不一致的現(xiàn)象。有人計算了CHD患者LDL-C自3.4至8.2mmol/L，Lp(a)≤100mg/L與≥300mg/L者比較，OR從1.0升至16.6，可見Lp(a)升高伴以高LDL-C者才顯示致病性。這可以解釋為什么在前瞻性研究中，低TC時CHD與Lp(a)水平?jīng)]有聯(lián)系。但不能解釋另兩份報告中雖有高TC，但Lp(a)與CHD無(或弱)聯(lián)系。(2)在家族性高膽固醇血癥的治療研究中，在治療2.5年前后以冠狀動脈造影觀察As病變。在未治的病人，Lp(a)水平與病變迅速進(jìn)展呈強(qiáng)相關(guān)。①降脂治療后LDL下降不明顯者(＜10%)，Lp(a)水平與病變進(jìn)展相關(guān)明顯(r=0

7、.45,P＜0.01),強(qiáng)化治療使LDL-C下降明顯者，Lp(a)水平不再與病變相關(guān)(r=0.05)。高Lp(a)患者有LDL-C持續(xù)升高者，CHD臨床事件發(fā)生率是40%，降LDL-C而未使Lp(a)降低者，冠心病事件發(fā)生只有10%(P＜0.05)。②單獨(dú)強(qiáng)化治療組(辛伐它汀加消膽寧)與強(qiáng)化降脂加用血漿凈化療法(LDL-apheresis)組比較，前者只降LDL-C，后者同時降低LDL-C與Lp(a)，2年前后造影比較兩