4甲基傘形內酯衍生物的合成與生物活性研究

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1、4甲基傘形內酯衍生物的合成與生物活性研究摘要：4甲基傘形內酯（4甲基7羥基香豆素，1）是一種具有重要生物活性的香豆素類天然產物.本文以間苯二酚和乙酰乙酸乙酯為原料，經Pechmann反應合成4甲基傘形內酯（1）.然后以4甲基傘形內酯（1）為底物，分別經Mannich反應、乙?；ries重排、O甲基化、BaeyerVilliger氧化、O異戊烯基化和Claisen重排等反應步驟，合成了一系列4甲基傘形內酯衍生物2～10.并對所合成的化合物進行了人宮頸癌Hela細胞的抑制活性測試，結果發(fā)現(xiàn)新化合物4甲基5異戊烯基8羥基7甲氧基香豆素（10）對

2、Hela細胞的抑制活性（IC50=28.58μmol/L），高于陽性對照藥物順鉑（IC50=41.25μmol/L），具有進一步研究開發(fā)的價值.中國4/vie　　關鍵詞：4甲基傘形內酯；香豆素衍生物；合成；生物活性　　中圖分類號：O625.12文獻標識碼：A　　Abstract：4Methylumbelliferone（4methyl7hydroxycoumarin，1）isacoumarinsnaturalproductportantbiologicalactivity.Firstly，4methylumbelliferone（1）reso

3、rcinolandethylacetoacetatebyPechmannreaction.Ninecoumarinderivatives（2～10）ent，Omethylation，BaeyerVilligeroxidation，OprenylationandClaisenrearrangementfrom4methylumbelliferone（1）.TheirinhibitoryactivitiesonhumancervicalcarcinomaHelacellsethyl5prenyl8hydroxy7methoxycoumarin（1

4、0，IC50=28.58μmol/L）displayedstrongeractivitythanthepositivecontroldrugcisPlatin（IC50=41.25μmol/L），ethylumbelliferone；coumarinderivatives；synthesis；biologicalactivity　　香豆素是一?具有抗腫瘤、抗病毒、抗菌和抗凝血作用等重要生物活性的天然產物.例如，Kashman等從馬來西亞熱帶雨林樹木藤黃科胡桐樹（Calophyllumlanigerum）中分離出來的Calandide具有很強的

5、抗艾滋病毒活性[1].2003年Lee等從緬甸的KayeaOssamica樹皮中分離得到的新香豆素TheraphinsA，B和C顯示出很好的抗Co12，KB和LNCaP人腫瘤細胞活性[2].張慶林等從蛇床子（Cnidiummonnier）中分離出的3種香豆素對耐藥的腫瘤細胞KBV200具有明顯的逆轉作用[3].Itoiga中分離出的10種4苯基香豆素對腫瘤細胞EpsteinBarrVirus（EBV）具有顯著抑制活性[4].　　4甲基傘形內酯（1）是一種簡單的天然香豆素，它對各種腫瘤細胞具有抑制活性，同時也是一種新型利膽藥物[5-6].由于它

6、的分子量小、合成簡便且生物利用度高，由4甲基傘形內酯所衍生出來的香豆素衍生物顯示出良好的生物活性和藥理作用，已引起人們的廣泛關注[7-10].現(xiàn)有的研究表明，異戊烯基、甲氧基和含氮堿基對香豆素類化合物的生物活性具有增強效果，例如，蛇床子素（osthol，7甲氧基8異戊烯基香豆素）是近年來發(fā)現(xiàn)的一種很有潛力的高效抗腫瘤的異戊烯基香豆素[11].為了進一步研究4甲基傘形內酯衍生物的生物活性及適應新藥開發(fā)的需要，我們首先以間苯二酚和乙酰乙酸乙酯為原料，經Pechmann反應合成了4甲基傘形內酯（1），然后對4甲基傘形內酯進行結構修飾，分別經Mann

7、ich反應、乙?；?、Fries重排、O甲基化、BaeyerVilliger氧化、O異戊烯基化和Claisen重排等反應，合成了一系列4甲基傘形內酯衍生物2～10.并對所合成的4甲基傘形內酯衍生物進行了人宮頸癌Hela細胞的抑制活性測試.4甲基傘形內酯（1）及其衍生物2～10的合成路線如圖1所示.　　4methylumbelliferone（1）anditsderivatives2～10　　1實驗部分　　1.1儀器與試劑　　熔點在XRC1型顯微熔點儀上測定（溫度計未校正）；NMR用BrukerAm400型核磁共振儀測定（溶劑CDCl3或DMSO

8、d6，TMS為內標）；MS用Agilent1100液質聯(lián)用儀或ZABHS型儀測定記錄（EI模式）；IR用FD5DX儀（KBr壓片法）測定；微波加熱用XHMC1實驗室