4甲基傘形內(nèi)酯衍生物的合成與生物活性研究

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1、4甲基傘形內(nèi)酯衍生物的合成與生物活性研究摘要：4甲基傘形內(nèi)酯（4甲基7羥基香豆素，1）是一種具有重要生物活性的香豆素類天然產(chǎn)物.本文以間苯二酚和乙酰乙酸乙酯為原料，經(jīng)Pechmann反應(yīng)合成4甲基傘形內(nèi)酯（1）.然后以4甲基傘形內(nèi)酯（1）為底物，分別經(jīng)Mannich反應(yīng)、乙酰化、Fries重排、O甲基化、BaeyerVilliger氧化、O異戊烯基化和Claisen重排等反應(yīng)步驟，合成了一系列4甲基傘形內(nèi)酯衍生物2～10.并對所合成的化合物進(jìn)行了人宮頸癌Hela細(xì)胞的抑制活性測試，結(jié)果發(fā)現(xiàn)新化合物4甲基5異戊烯基8羥基7甲氧基香豆素（10）對

2、Hela細(xì)胞的抑制活性（IC50=28.58μmol/L），高于陽性對照藥物順鉑（IC50=41.25μmol/L），具有進(jìn)一步研究開發(fā)的價值.中國4/vie　　關(guān)鍵詞：4甲基傘形內(nèi)酯；香豆素衍生物；合成；生物活性　　中圖分類號：O625.12文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A　　Abstract：4Methylumbelliferone（4methyl7hydroxycoumarin，1）isacoumarinsnaturalproductportantbiologicalactivity.Firstly，4methylumbelliferone（1）reso

3、rcinolandethylacetoacetatebyPechmannreaction.Ninecoumarinderivatives（2～10）ent，Omethylation，BaeyerVilligeroxidation，OprenylationandClaisenrearrangementfrom4methylumbelliferone（1）.TheirinhibitoryactivitiesonhumancervicalcarcinomaHelacellsethyl5prenyl8hydroxy7methoxycoumarin（1

4、0，IC50=28.58μmol/L）displayedstrongeractivitythanthepositivecontroldrugcisPlatin（IC50=41.25μmol/L），ethylumbelliferone；coumarinderivatives；synthesis；biologicalactivity　　香豆素是一?具有抗腫瘤、抗病毒、抗菌和抗凝血作用等重要生物活性的天然產(chǎn)物.例如，Kashman等從馬來西亞熱帶雨林樹木藤黃科胡桐樹（Calophyllumlanigerum）中分離出來的Calandide具有很強(qiáng)的

5、抗艾滋病毒活性[1].2003年Lee等從緬甸的KayeaOssamica樹皮中分離得到的新香豆素TheraphinsA，B和C顯示出很好的抗Co12，KB和LNCaP人腫瘤細(xì)胞活性[2].張慶林等從蛇床子（Cnidiummonnier）中分離出的3種香豆素對耐藥的腫瘤細(xì)胞KBV200具有明顯的逆轉(zhuǎn)作用[3].Itoiga中分離出的10種4苯基香豆素對腫瘤細(xì)胞EpsteinBarrVirus（EBV）具有顯著抑制活性[4].　　4甲基傘形內(nèi)酯（1）是一種簡單的天然香豆素，它對各種腫瘤細(xì)胞具有抑制活性，同時也是一種新型利膽藥物[5-6].由于它

6、的分子量小、合成簡便且生物利用度高，由4甲基傘形內(nèi)酯所衍生出來的香豆素衍生物顯示出良好的生物活性和藥理作用，已引起人們的廣泛關(guān)注[7-10].現(xiàn)有的研究表明，異戊烯基、甲氧基和含氮堿基對香豆素類化合物的生物活性具有增強(qiáng)效果，例如，蛇床子素（osthol，7甲氧基8異戊烯基香豆素）是近年來發(fā)現(xiàn)的一種很有潛力的高效抗腫瘤的異戊烯基香豆素[11].為了進(jìn)一步研究4甲基傘形內(nèi)酯衍生物的生物活性及適應(yīng)新藥開發(fā)的需要，我們首先以間苯二酚和乙酰乙酸乙酯為原料，經(jīng)Pechmann反應(yīng)合成了4甲基傘形內(nèi)酯（1），然后對4甲基傘形內(nèi)酯進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，分別經(jīng)Mann

7、ich反應(yīng)、乙?；?、Fries重排、O甲基化、BaeyerVilliger氧化、O異戊烯基化和Claisen重排等反應(yīng)，合成了一系列4甲基傘形內(nèi)酯衍生物2～10.并對所合成的4甲基傘形內(nèi)酯衍生物進(jìn)行了人宮頸癌Hela細(xì)胞的抑制活性測試.4甲基傘形內(nèi)酯（1）及其衍生物2～10的合成路線如圖1所示.　　4methylumbelliferone（1）anditsderivatives2～10　　1實(shí)驗(yàn)部分　　1.1儀器與試劑　　熔點(diǎn)在XRC1型顯微熔點(diǎn)儀上測定（溫度計未校正）；NMR用BrukerAm400型核磁共振儀測定（溶劑CDCl3或DMSO

8、d6，TMS為內(nèi)標(biāo)）；MS用Agilent1100液質(zhì)聯(lián)用儀或ZABHS型儀測定記錄（EI模式）；IR用FD5DX儀（KBr壓片法）測定；微波加熱用XHMC1實(shí)驗(yàn)室