藥物發(fā)現(xiàn)的虛擬篩選方法課件

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1、第五章藥物發(fā)現(xiàn)中的虛擬篩選1第一節(jié)概述發(fā)表論文數(shù)目搜尋的基本要素：搜尋標(biāo)準(zhǔn)；化合物庫；計算方法2基本方法兩類方法3數(shù)據(jù)庫4第二節(jié)小分子結(jié)構(gòu)的化學(xué)信息學(xué)處理化學(xué)信息學(xué)Chemoinformatics，chemicalinformatics，Cheminformatics，chemi-informatics利用計算機(jī)信息處理技術(shù)對化學(xué)分子結(jié)構(gòu)和相關(guān)信息進(jìn)行管理的一種綜合性技術(shù)和學(xué)科，應(yīng)用化學(xué)信息學(xué)可促進(jìn)化學(xué)信息的獲取、轉(zhuǎn)化與共享。5一、2D和3D分子結(jié)構(gòu)的計算機(jī)處理方法化學(xué)分子結(jié)構(gòu)的層次6（一）以一維形式表示

2、對2D結(jié)構(gòu)進(jìn)行編碼——儲存和交換化學(xué)結(jié)構(gòu)式數(shù)據(jù)的命名法SMILES（SimplifiedMolecularInputLineEntrySystem，簡化分子線性輸入系統(tǒng)）SLN（Sybyllinearnotation，Sybyl線性標(biāo)記法）7SMILES?按化合價模型，每個原子被氫原子飽和；雙鍵用=表示；三鍵用#表示；環(huán)化分子用閉合原子序號表示；芳香環(huán)中不飽和原子用小寫字母表示，分支用括弧表示甲烷CH4C乙醇C2H5OHCCO氰化氫HCNC#N環(huán)已烷C6H12C1CCCCC1吡啶C5H5Nn1ccccc1

3、2-PropanolCC(O)C8（二）以二維形式表示9連接表表示10（三）以三維形式表示1、直接坐標(biāo)法?用迪卡爾坐標(biāo)直接存儲每個原子的三維坐標(biāo)（x,y,z）112、內(nèi)坐標(biāo)法?每個原子位置以與其他原子間的3個相對位置關(guān)系表示——距離、夾角、二面角12（四）分子存儲格式及其相互轉(zhuǎn)換每一軟件系統(tǒng)都有自己的分子存儲格式?MDL公司的MOL格式?Tripos公司的MOL2格式?劍橋晶體數(shù)據(jù)庫CSD的FDAT和CIF格式?蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫PDB的PDB格式（ENT格式）13基本存儲：分子的元素組成、原子坐標(biāo)、原子連接

4、關(guān)系還能存儲：分子子結(jié)構(gòu)信息，能適用于生物大分子原子電荷信息，調(diào)用時不必再計算確定特定原子化學(xué)環(huán)境的原子類型信息14二、化合物數(shù)據(jù)庫的生成和管理輸入搜尋和檢索管理輸出15ISIS(IntegratedScientificInformationManagementSystem)——MDL的綜合性結(jié)構(gòu)和反應(yīng)管理軟件由三個主要分軟件組成：(1)ISIS/DRAW——用于輸入結(jié)構(gòu)式和搜尋詢問條件(2)ISIS/BASE——用于生成局部數(shù)據(jù)庫及處理信息(3)ISIS/HOST——主服務(wù)器應(yīng)用程序，進(jìn)行通訊連接，集中

5、數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)并作處理162D結(jié)構(gòu)輸入——計算機(jī)繪制化學(xué)結(jié)構(gòu)式首先輸入原子和鍵的骨架結(jié)構(gòu)，原子數(shù)、電荷會自動變?yōu)樯舷聵?biāo)軟件的模板中收集大量分子片段可智能分析結(jié)構(gòu)式，處理結(jié)構(gòu)式的編碼和變換還可有附加功能，如自動命名、化學(xué)計算、光譜分析等172D結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化為三維結(jié)構(gòu)18常用化合物數(shù)據(jù)庫?FCD(FineChemicalsDirectory)——MDL維護(hù)。收載約90000化合物數(shù)據(jù)，包括化學(xué)系統(tǒng)名、俗稱、分子式、分子量、供應(yīng)商、價格、CAS登錄號、純度等?？赏ㄟ^結(jié)構(gòu)式或其它任何數(shù)據(jù)檢索?ACD(AvailableC

6、hemicalsDirectory)——MDL維護(hù)。FCD數(shù)據(jù)庫加上可大批量供貨的化學(xué)品信息。目前有25萬個化合物?CSD（CambridgeStructureDatabase)——20多萬個結(jié)晶的3D結(jié)構(gòu)實驗數(shù)據(jù)及相關(guān)數(shù)據(jù)ZINCdatabase19ZINC20第三節(jié)靶標(biāo)大分子的生物信息學(xué)處理生物信息學(xué)基于數(shù)學(xué)、生命科學(xué)、化學(xué)和計算機(jī)科學(xué)的交叉學(xué)科利用計算機(jī)信息處理技術(shù)對大量生物大分子作信息獲取、加工、儲存、分類、檢索與統(tǒng)計分析，揭示生物大分子的分子結(jié)構(gòu)、功能、同源性和進(jìn)化關(guān)系推動生命科學(xué)的發(fā)展，為創(chuàng)新

7、藥物的研究和開發(fā)奠定基礎(chǔ)21生物信息學(xué)的內(nèi)容建立可貯存和管理大量生物信息學(xué)數(shù)據(jù)集的數(shù)據(jù)庫處理大量數(shù)據(jù)的算法和統(tǒng)計方法分析和解釋不同類型的生物數(shù)據(jù)，如RNA、DNA和蛋白質(zhì)序列、蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)、基因表達(dá)以及生化途徑生物信息學(xué)的應(yīng)用22一、核酸和蛋白質(zhì)的序列分析（sequenceanalysis）(一)單個序列分析根據(jù)單個氨基酸的物化性質(zhì)推測整個蛋白質(zhì)的性質(zhì)，也可預(yù)測二級結(jié)構(gòu)出現(xiàn)的可能性23根據(jù)統(tǒng)計值：Glu經(jīng)常出現(xiàn)在α-螺旋中；Val常在β-折疊中發(fā)現(xiàn)，Pro通常不出現(xiàn)于α-螺旋中和β折疊中，而傾向在回折中……

8、（數(shù)值=1代表偏好處于平均；＞1代表偏好大于平均；＜1代表偏好小于平均）24(二)雙重序列比較——序列比對sequencealignment序列對比可以用各種矩陣表達(dá)并作相似性打分，兩個殘基越相似則打分值越高25(三)多重序列比對multiplesequencealignmentH.X.Liu,et.al.MOLECULARPHARMACEUTICS2010,7,1,75-85多重序列比對可以從細(xì)節(jié)上更多揭示保守模式和結(jié)構(gòu)信息