藥物發(fā)現(xiàn)與藥物篩選

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1、新藥藥理學藥物發(fā)現(xiàn)與藥物篩選DrugDiscoveryandHighThroughputScreening1一、藥物研究的基本過程藥物發(fā)現(xiàn)起始階段，尋找探索臨床前研究制劑、藥效、毒理程序化研究臨床研究臨床資料臨床應用應用資料積累2新藥研發(fā)技術路線藥物靶點研究活性化合物候選藥物化學結構優(yōu)化臨床前研究I期臨床研究IV臨床上市新藥發(fā)現(xiàn)新藥臨床研究新藥上市中藥成分配伍研究天然產物研究篩選模型研究藥物活性篩選新藥設計藥物制劑研究藥物代謝研究藥物療效研究藥物制備研究質量標準研究藥物安全評價II期臨床研究III期臨床研究中藥新藥研究?具有優(yōu)勢的領域；?

2、與國外同步發(fā)展的領域3二、藥物發(fā)現(xiàn)的基本規(guī)律方式途徑舉例偶然發(fā)現(xiàn)生產、生活奎寧、強心甙、……醫(yī)療實踐丙戊酸鈉、醋氨酚、……研究過程青霉素、……主動尋找（藥物篩選）理論指導扎那米韋、中藥……定向研究半合成抗生素……藥物篩選全新藥物……4三、藥物發(fā)現(xiàn)的基本特點方式特點優(yōu)缺點偶然發(fā)現(xiàn)有效不可控過程直接無規(guī)律可循機遇偶然事件主動尋找（藥物篩選）發(fā)揮人類優(yōu)勢隨機事件，規(guī)模效應借助有利條件過程可控、條件可控選擇特定目標績效/工作比低5新藥的類型和發(fā)現(xiàn)的特點類型創(chuàng)新特點發(fā)現(xiàn)途徑創(chuàng)新產品新型制劑劑型研究復方配伍理論研究新適應癥藥物篩選部分創(chuàng)新藥物優(yōu)化結構

3、提高療效定向篩選機理相同結構不同定向研究同樣機制用途不同藥物篩選創(chuàng)新藥物新靶點，新化合物新靶點，已知化合物隨機篩選已知靶點，新化合物6藥物發(fā)現(xiàn)的技術概覽生產生活醫(yī)療實踐定向篩選計算機輔助篩選高通量篩選超高通量篩選藥物設計藥物發(fā)現(xiàn)樣品制備組合化學天然產物藥理研究生物技術生物信息7四、藥物篩選的基本概念藥物篩選采用適當?shù)姆椒ǎ瑢赡茏鳛樗幬锸褂玫奈镔|（樣品）進行生物活性、藥理作用及藥用價值的評價過程。作用評價篩選方法（模型）藥用樣品發(fā)現(xiàn)藥物8五、藥物發(fā)現(xiàn)簡史——藥物起源1神農嘗百草的傳說神農乃教民播種五谷……嘗百草滋味……當此之時，一日而遇七

4、十毒?！痘茨献印招抻枴飞褶r氏以赭鞭鞭草木，始嘗百草……始有百藥?！妒酚洝ぱa三皇本紀》9藥物發(fā)現(xiàn)簡史——藥物起源2大約古人一有病，最初只好這樣嘗一點，那樣嘗一點，吃了有毒的就死，吃了不相干的就無效，有的竟吃到了對癥的好起來，于是知道這是對于某些病痛的藥。這樣積累下去，乃有草創(chuàng)的記錄，后來漸成龐大的書，如《本草綱目》就是?！斞浮赌锨槐闭{集·經驗》10藥物發(fā)現(xiàn)簡史——現(xiàn)代藥理學1優(yōu)勢和局限性擴大藥物篩選范圍和規(guī)模降低藥物研究的風險種屬差異和病理變化的特殊性技術要求高，病理模型有限實驗動物的應用正常動物模型病理動物模型自發(fā)性病理動物模型實驗

5、性病理動物模型11藥物發(fā)現(xiàn)簡史——現(xiàn)代藥理學2組織器官實驗、分子藥理藥理學、細胞生物學機能實驗藥物作用機理研究病理機制研究藥理作用選擇性研究優(yōu)勢和局限性減少篩選藥物用量提高篩選效率減少動物用量和實驗干擾種屬差異和病理變化的特殊性觀察指標局限和手工操作過程12藥物發(fā)現(xiàn)簡史——高通量藥物篩選基本特點微量化（反應體系、樣品用量）自動化（自動操作系統(tǒng)）大規(guī)模（數(shù)千—數(shù)萬/日）分子細胞模型（分子靶點）計算機管理（生物信息、數(shù)據(jù)處理）樣品庫（大量樣品）優(yōu)勢和局限性高效、低耗自動化程度高機理明確、結果誤差小信息量大、比較范圍大藥理作用不明確13藥物發(fā)現(xiàn)

6、簡史——藥物篩選方法比較原始方法現(xiàn)代方法高通量篩選觀察對象人動物細胞、分子篩選規(guī)模零散小規(guī)模<100/日大規(guī)模>1000/日篩選方向隨機定向隨機/一藥多篩樣品用量不定1—5克1—5微克結果特點直接藥效明確機理明確14藥物發(fā)現(xiàn)簡史—藥物篩選方法比較原始方法現(xiàn)代方法高通量篩選基本技術人體反應動物實驗自動化作用類型藥效學實驗藥效學分子靶點理論基礎臨床醫(yī)學藥理學反向藥理學篩選形式不定簡單重復系統(tǒng)篩選結果評價治療作用藥理作用作用機理15六、高通量藥物篩選——概念什么是高通量藥物篩選？高通量藥物篩選就是應用分子細胞水平的藥物活性評價方法（模型），通過

7、自動化手段，對大量樣品進行生物活性或藥理作用的檢測，發(fā)現(xiàn)新藥的過程。高通量藥物篩選的規(guī)模至少為每日篩選數(shù)千個樣品。16高通量藥物篩選——理論基礎傳統(tǒng)藥理學研究反向藥理學研究動物模型藥物作用分子靶點↓↓藥效學篩選活性化合物↓↓活性化合物作用機理研究↓↓分子細胞水平研究藥效學研究↓↓作用機理研究疾病相關動物模型研究↓↓藥物開發(fā)研究17現(xiàn)代藥物發(fā)現(xiàn)的理論基礎藥理學與反向藥理學傳統(tǒng)藥物的傳統(tǒng)理論現(xiàn)代藥物的藥理學基礎－－指導新藥發(fā)現(xiàn)基于靶點的藥物發(fā)現(xiàn)－－反向藥理學尚未成熟由點到面的認識缺乏規(guī)律性認識由靶點到效應的規(guī)律認識不足Pharmacology

8、Pharmacology18七、藥物靶點及其研究現(xiàn)狀藥物靶點的定義所謂藥物靶點，簡單的定義就是指那些能夠與特定藥物特異性結合并產生特定作用（主要是指調節(jié)生理功能，改變病理過程，緩解疾病癥狀，治