羥苯磺酸鈣的臨床應(yīng)用進(jìn)展

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1、萬(wàn)方數(shù)據(jù)萬(wàn)方數(shù)據(jù)594者的視覺(jué)缺失和致盲．但是不能逆轉(zhuǎn)已經(jīng)存在的視網(wǎng)膜損傷。而針對(duì)性的醛糖還原酶抑制劑和蛋白激酶C抑制劑治療也不能起到很好的療效。羥苯磺酸鈣最早是用于DR的治療．也是目前治療DR較理想的藥物。早在1971年Sevin等?報(bào)道了羥苯磺酸鈣用于DR的療效觀察。研究發(fā)現(xiàn)羥苯磺酸鈣可以明顯降低早期DR患者的視網(wǎng)膜毛細(xì)血管高通透性。此后大量研究證明該藥可以明顯抑制視網(wǎng)膜微血管瘤形成，阻止毛細(xì)血管基底膜增厚，穩(wěn)定血一視網(wǎng)膜屏障。防止毛細(xì)血管出血、滲血和視網(wǎng)膜水腫。Szabo等[2]發(fā)現(xiàn)羥苯磺酸鈣能通過(guò)抗氧化應(yīng)激作用來(lái)防止糖尿病大鼠視網(wǎng)膜水腫。從而保護(hù)糖尿病大鼠視網(wǎng)膜免

2、受缺血再灌注所致氧化損傷。Rota等[，]研究表明羥苯磺酸鈣能通過(guò)抗氧化作用來(lái)減少糖尿病大鼠視網(wǎng)膜白蛋白滲出，降低毛細(xì)血管通透性。抑制羧甲基一賴氨酸一糖基化終末產(chǎn)物的形成和血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子的過(guò)度表達(dá)，穩(wěn)定血一視網(wǎng)膜屏障。Padilla等[·】研究發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期的羥苯磺酸鈣治療能削弱鏈脲菌素誘導(dǎo)的糖尿病大鼠視網(wǎng)膜病變的進(jìn)展和血管反應(yīng)性。2羥苯磺酸鈣與DNDN是糖尿病主要的微血管并發(fā)癥，也是糖尿病和終末期腎衰患者主要致死的原因之一。其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，在高血糖狀態(tài)下。受到細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子以及激素的異常表達(dá)等因素的影響。近年來(lái)許多研究證盟羥苯磺酸鈣治療DN療效顯著。早在1987年V

3、inazzer等[5]在研究該藥對(duì)DR患者血液黏度的影響中發(fā)現(xiàn)，羥苯磺酸鈣還能降低蛋白尿而治療DN。我國(guó)翁建平等[s]對(duì)21例1型糖尿病患者用藥3個(gè)月后觀察．治療后尿白蛋白排泄率較對(duì)照組明顯下降，其作用機(jī)制是部分糾正血液流變學(xué)異常。羅佐杰等[7]也得出相同結(jié)論。12例2型糖尿病合并DR及DN患者用羥苯磺酸鈣治療2個(gè)月后，尿微量白蛋白顯著下降。結(jié)合DN的發(fā)病機(jī)制，羥苯磺酸鈣發(fā)揮作用的可能機(jī)制如下：2．1減輕腎組織糖代謝紊亂引起的基底膜增厚糖尿病狀態(tài)下腎組織局部糖代謝活躍。葡萄糖在非酶條件下與各種蛋白質(zhì)形成的晚期糖基化終產(chǎn)物，與腎小球基底膜成分交聯(lián)。使膜壁增厚及通透選擇性喪失

4、。Hasslacher等[s】通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在不改變代謝環(huán)境的條件下，羥苯磺酸鈣能明顯抑制糖尿病大鼠基底膜膠原蛋白合成．阻止毛細(xì)血管基底膜增厚。Dong等研究發(fā)現(xiàn)，羥苯磺酸鈣可以通過(guò)抑制糖尿病大鼠腎組織金屬蛋白酶組織抑制劑1的表達(dá)．從而減少腎組織Ⅳ型膠原的過(guò)度積聚。阻止腎小球基底膜增厚。2．2改善異常的血流動(dòng)力學(xué)糖尿病狀態(tài)下，腎組織的糖代謝紊亂以及合并的脂代謝紊亂，改變了腎小球血液流變學(xué)，使血液黏度增高、血小板聚集、毛細(xì)血管通透性發(fā)生改變。Michal等[，]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，羥苯磺酸鈣能通過(guò)活化腺苷環(huán)化酶、升高環(huán)磷酸腺苷的水平來(lái)抑制家兔血小板的聚集。Beyer等[∞

5、】發(fā)現(xiàn)羥苯磺酸鈣能降低糖尿病患者毛細(xì)血管通透性，減少白蛋白的滲出，提高血液白蛋白的水平。Vojnikovic等[“]對(duì)79例1型糖尿病合并視網(wǎng)膜病變和青光眼患者使用羥苯磺酸鈣治療，6個(gè)月后發(fā)現(xiàn)患者全血和血漿的黏稠度明顯降低。眼內(nèi)壓下降。2．3增加內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮(N0)生成糖尿病早期NO產(chǎn)生增加?？赡軈⑴c了早期高濾過(guò)機(jī)制。糖尿病后期NO主要起保護(hù)作用。由于糖尿病后期氧自由基、氧化低密度脂蛋白和晚期糖基化終產(chǎn)物等產(chǎn)生增多，使NO淬滅，NO保護(hù)作用下降，促進(jìn)了病變進(jìn)展。NO具有擴(kuò)張腎臟血管、抑制血小板聚集與細(xì)胞增殖、減少細(xì)胞外基質(zhì)形成、抑制脂質(zhì)過(guò)氧化及晚期糖基化終產(chǎn)物形成的作

6、用，對(duì)腎臟有一定的保護(hù)作用。Angulo等[心】發(fā)現(xiàn)羥苯磺酸鈣能明顯提高糖尿病患者NO的水平，還能加強(qiáng)NO和內(nèi)皮衍生性超級(jí)化因子介導(dǎo)的陰莖背動(dòng)脈的舒張．治療男性勃起功能障礙。2．4抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)氧化應(yīng)激是指體內(nèi)活性氧類生成和抗氧化防御功能之間平衡的紊亂。糖尿病狀態(tài)下腎臟內(nèi)存在明顯的氧化應(yīng)激：葡萄糖及糖基化蛋白質(zhì)的自身氧化，晚期糖基化終產(chǎn)物與其受體的相互作用，多元醇通路的激活等都可產(chǎn)生大量的氧自由基，這些氧自由基可繼發(fā)直接或間接的腎臟損傷。羥苯磺酸鈣作為一種微循環(huán)保護(hù)劑，能通過(guò)多種途徑改善糖尿病患者體內(nèi)的微循環(huán)障礙，抗氧化作用即是其藥理機(jī)制之一。Brunet等[t33研究

7、發(fā)現(xiàn)羥苯磺酸鈣能夠減少黃嘌呤／黃嘌呤氧化酶系統(tǒng)產(chǎn)生的塞屨醫(yī)堂盤查!Q盟生箜!!鲞筮壘塑超氧陰離子．能夠減少羥自由基，減少反應(yīng)氧中間產(chǎn)物活性氧的產(chǎn)生，減少人類紅細(xì)胞膜脂質(zhì)過(guò)氧化物的產(chǎn)生。2．5抑制蛋白激酶C(PKC)和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子p(TGF．B)糖尿病狀態(tài)下，多元醇通路的激活．導(dǎo)致二酰甘油激活PKC，通過(guò)多途徑促進(jìn)DN的發(fā)生發(fā)展，如促進(jìn)腎小球毛細(xì)血管基底膜增厚和細(xì)胞外基質(zhì)進(jìn)行性積聚，增加毛細(xì)血管通透性，促進(jìn)細(xì)胞增殖等。糖尿病狀態(tài)下腎組織內(nèi)TGF．B基因與蛋白水平均明顯增加。TGF．B主要抑制細(xì)胞增生、促進(jìn)細(xì)胞肥大及細(xì)胞外基質(zhì)積聚