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1、ATD治療中的相關問題1主要內容1.PTU與ANCA血管炎2.ATD與粒細胞缺乏3.甲亢性肝損害2一、PTU與ANCA相關小血管炎(Antineutrophilcytoplasmicantibodies,ANCA)是一種以中性粒細胞為靶抗原的自身抗體。是血管炎的特異性標志抗中性粒細胞胞漿抗體3研究背景1992年Stankus報導一例72歲女性Graves病患者服PTU出現(xiàn)小血管炎,表現(xiàn)為咯血及呼吸衰竭1993年Dolman首次提出PTU引起抗中性粒細胞胞質抗體(Antineutrophilcytoplasmicantibodies,ANCA
2、)自1993年至今Medline共有37篇有關文獻，多以個案報道為主，其主要內容綜述如下4臨床表現(xiàn)年齡：各年齡段均有服藥時間：PTU后數(shù)天~數(shù)年(9天~9年)受累系統(tǒng)：全身多系統(tǒng)損害,腎臟為主,其次為肺、皮膚粘膜及狼瘡樣綜合癥5腎臟60%的病例，表現(xiàn)為腎炎綜合癥其中20%表現(xiàn)為腎功能受損MPO(髓過氧化物酶)—ANCA陽性新月體腎炎16例血尿：100%蛋白尿：100%關節(jié)痛：43.8%發(fā)熱:20%紫癜:12.5%皮膚潰瘍:6.3%Kawasaki腎活檢:93.8%表現(xiàn)為新月體腎小球腎炎6肺——彌漫性肺泡出血咯血呼吸衰竭胸片：雙肺彌漫性浸潤支
3、氣管鏡：肺泡出血活檢：成簇的纖維素沉積，巨噬細胞充滿了含鐵血黃素，呈Ⅱ型肺泡增生，肺泡間質有中性粒細胞浸潤。臨床上常腎、肺損傷同時出現(xiàn)。Makiyama等報道有流感樣癥狀7皮膚粘膜皮膚壞死性潰瘍過敏性紫癜口腔、鼻咽部：潰瘍狼瘡樣綜合癥:Herlin報導單卵三胞胎中三個先后發(fā)生甲亢,A、B兩個用PTU治療均發(fā)生狼瘡樣綜合癥。而C晚三年發(fā)生甲亢，未用PTU，未發(fā)生狼瘡樣綜合癥。8PTU致ANCA相關小血管炎臨床表現(xiàn)(定義為血管炎的癥狀)具備下列5項中3項1.非特異癥狀：發(fā)熱、乏力、體重下降2.關節(jié)痛、肌肉痛3.皮膚損害：皮疹、皮膚潰瘍4.五官損
4、害：口腔潰瘍、鞏膜炎、耳鳴耳聾、鼻炎。5.單神經炎或僅累及肺，引起咯血、呼衰或僅累及腎，表現(xiàn)血尿、蛋白尿、腎功受損9ANCA存在在血清中,檢測標本為血標本實驗室檢測檢測ANCA的經典方法為IIF(間接免疫熒光法)10PTU引起ANCA相關小血管炎的靶抗原研究一、間接免疫熒光法（IIF）周圍型（P—ANCA）胞漿型（C-ANCA）目前國際上已知靶抗原有:PR3(蛋白酶3)MPO(髓過氧化物酶)HLE(人中性粒細胞彈力蛋白酶)LF(乳鐵蛋白)、CG（組蛋白酶）、BPI、AZU11二、酶聯(lián)免疫吸附法——ELISA總抗原Elisa抗原特異性Elis
5、aMPO_ElisaPR3-Elisa1、IIF(間接免疫熒光法)與MPO(髓過氧化物酶)和PR3Elisa聯(lián)合應用是較理想的檢測方案。C-ANCA特異性靶抗原是蛋白酶3（PR3）P-ANCA特異性靶抗原是髓過氧化物酶（MOP）2、IIF與總抗原Elisa聯(lián)合應用也具有較好的敏感性和特異性12各組IIF及IIF-ANCA的檢測結果（216例）北京大學附一院內分泌科報導6/33/21613TreatmentwithPropylthiouracilisAssociatedwithAppearanceofAntineutrophilCytopla
6、smicAntibodiesinSomePatientwithGraves’DiseaseThyroidvolume10,Number7,200014表1研究對象的總結分組例數(shù)年齡（歲）性別藥物治療時間（月）范圍（月）14240.2?14.6男5無女3725646.0?15.4男7PTU57.3?47.73-138女4932147.1?14.0男5MMI43.6?32.76-146女10PTU，丙基硫氧嘧啶；MMI，甲巰咪唑15表2總結結果分組例數(shù)MPO-ANCA陽性抗TPO抗體陽性1420（0.0％）30（71.4％）25621（37.5
7、％）32（57.1％）3210（0.0％）12（57.1%）MPO-ANCA,髓過氧化物酶抗中性粒細胞胞漿抗體16女性,24歲,四川外語學院學生.診斷為甲亢(Graves)用PTU治療2月,出現(xiàn)關節(jié)痛,以雙膝痛為主伴有皮疹尿蛋白+~++。疑診為PTU引起的血管炎。停用PTU關節(jié)痛減輕，皮疹消失。2月后甲功再次增高，改用他巴唑治療，1月后尿蛋白++，停用他巴唑，請同位素會診處理。17發(fā)病機理不清楚目前認為,PTU引起的ANCA相關小血管炎是多克隆免疫反應引起的自身免疫性疾病.目前已知的PTU-ANCA靶抗原包括:MPO、PR3、HLE、BPI
8、和乳鐵蛋白。與原發(fā)性小血管炎ANCA的產生機制不同，后者多僅識別一種靶抗原。18發(fā)病機理-目前的幾種說法1、PTU代謝產物與三磷酸胸腺密啶競爭，從而抑制外周細胞DNA合成，進而使
