貝特類(lèi)藥物的研究進(jìn)展

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1、貝特類(lèi)藥物的研究進(jìn)展藥物的開(kāi)發(fā)進(jìn)展-老藥的二次開(kāi)發(fā)貝特類(lèi)藥物的前藥修飾前藥是一種體外無(wú)活性，或活性很小，進(jìn)入體內(nèi)后在酶或非酶作用下，釋放出母體藥物，發(fā)揮藥效的物質(zhì)。利用前藥修飾可以提高藥物在腸道的吸收，進(jìn)而提高口服生物利用度，改善組織部分，提高作用靶向性，降低不良反應(yīng)等。貝特類(lèi)藥物分子中的羧基官能團(tuán)為前藥修飾提供了活性位點(diǎn)。前藥常用的制備方法：1.成酯如非諾貝特、苯扎貝特。2.攣藥如吉非羅齊非諾貝特的前藥修飾由于分子中羧基的存在，非諾貝特酸在腸道的堿性環(huán)境中成離子態(tài)，限制其吸收，因此非諾貝特酸是以非諾貝特酸異丙酯(非諾貝特)的形式上市的，輔以微粉化處理，口服生物

2、利用度提高了30％。攣藥(Codrug)是指應(yīng)用拼合原理(Combinationprinciples)將兩種藥物的結(jié)構(gòu)拼合在一個(gè)分子中，或?qū)烧叩乃幮Щ鶊F(tuán)兼容在一個(gè)分子中，所組成新的雜交分子，新形成的雜交分子或兼具兩者的性質(zhì)，強(qiáng)化藥理作用；或使兩者取長(zhǎng)補(bǔ)短，發(fā)揮各自的藥理活性，起到協(xié)同作用．廣義而言，攣藥屬于前藥，都是應(yīng)用了藥物潛伏化原理，新分子必須經(jīng)過(guò)體內(nèi)轉(zhuǎn)化才能發(fā)揮藥理作用，故攣藥又稱(chēng)協(xié)同前藥(Mutualprodrug)．區(qū)別在于前藥的載體無(wú)活性，而攣藥的載體多是活性分子．Qandil等人應(yīng)用拼合原理將吉非羅齊和煙酸通過(guò)連接臂組合在一個(gè)分子中，合成了吉非羅

3、齊一煙酸攣藥(GEM—NA)，并對(duì)其進(jìn)行了體外水解研究．試驗(yàn)結(jié)果表明，在胃腸道pH條件下GEM—NA具有良好的穩(wěn)定性，半衰期隨著pH的增大而縮短，介于42-289天．除了前藥修飾，近年來(lái)，貝特類(lèi)藥物在圍繞其靶點(diǎn)的類(lèi)似物開(kāi)發(fā)方面也取得了一些研究成果，既包括經(jīng)典的選擇性PPAα激動(dòng)劑，也包括PPARα／γ／δ混合型激動(dòng)劑。研究表明，單純激動(dòng)PPARα僅能調(diào)節(jié)血脂，而同時(shí)激動(dòng)PPARα,γ／δ理論上則可以起到協(xié)同降低血糖的作用．由于高血脂患者多數(shù)都有不同程度的高血糖，反之亦然，因此，“多靶點(diǎn)協(xié)同治療”概念對(duì)于代謝性疾病的治療具有較大的現(xiàn)實(shí)意義．世界各國(guó)學(xué)者也在不斷開(kāi)發(fā)

4、PPARα／γ／δ混合型激動(dòng)劑，其中以日本學(xué)者YuichiHashimoto領(lǐng)導(dǎo)的課題組在混合型PPARα／δ激動(dòng)劑方面做了較大貢獻(xiàn)，開(kāi)發(fā)了以3，4一二取代苯丙酸為骨架的PPARα／δ雙重激動(dòng)劑，并總結(jié)了這類(lèi)化合物的構(gòu)效關(guān)系．經(jīng)典的貝特類(lèi)藥物對(duì)PPARα選擇性較高，但對(duì)其親和力較弱，近年來(lái)，基于PPARα的激動(dòng)劑開(kāi)發(fā)主要圍繞如何提高受體親和性展開(kāi)的，其中意大利學(xué)者Amoroso課題組做了大量的探索性研究，并以氯貝特為模型藥物，總結(jié)了高活性PPARα激動(dòng)劑的構(gòu)效關(guān)系。藥物的作用研究進(jìn)展貝特類(lèi)藥物的調(diào)脂作用貝特類(lèi)藥物通過(guò)激活PPARα，刺激LPL（脂蛋白脂酶)、ap

5、oAI、apoAⅡ、apoAV基因的表達(dá)，增強(qiáng)LPL活性，去除血漿中富含TG的脂蛋白，從而降低TG和升高HDL水平，促進(jìn)膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)，并使LDL亞型由小而密顆粒向大而疏顆粒轉(zhuǎn)變。貝特能激活PPARⅦ進(jìn)一步激活LPL、apoAV和減少LPL抑制劑、載脂蛋白CIII(apoCIII)的產(chǎn)生，從而增加脂肪的溶解和清除血漿中致動(dòng)脈粥樣硬化的TG。貝特類(lèi)藥物治療也能促進(jìn)脂肪酸的β氧化，減少游離脂肪酸合成TG。此外，貝特通過(guò)降低乙酰輔酶A羧化酶和脂肪酸合成酶的活性從而抑制脂肪酸的從頭合成，進(jìn)而減少脂肪酸向TG的合成。Kiyanagi等報(bào)道貝特類(lèi)藥物還能降低膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋

6、白的活性，以及減低CETP介導(dǎo)的脂質(zhì)從HDL-C轉(zhuǎn)運(yùn)到LDL的能力，因而使血漿HDL-C水平增加。sdLDL比較大而疏的LDL具有更強(qiáng)的致動(dòng)脈粥樣硬化作用，主要與sdLDL經(jīng)血漿LDL受體途徑的清除較慢，顆粒小，更易進(jìn)入動(dòng)脈壁內(nèi)，更易被氧化有關(guān)。貝特類(lèi)藥物能使LDL顆粒亞型分布正常，即減少sdLDL顆粒數(shù)量和升高HDL。貝特類(lèi)藥物除了具有調(diào)脂作用外，還具有抗炎、降低纖維蛋白原、改善內(nèi)皮功能、改善胰島素敏感性等調(diào)脂以外的抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。貝特類(lèi)藥物激活PPARα調(diào)節(jié)抗炎反應(yīng)，通過(guò)對(duì)轉(zhuǎn)錄因子NhB的的抑制作用，減少多種促炎因子(包括白細(xì)胞介素一6、各種前列腺素)的

7、產(chǎn)生以及急性期蛋白(纖維蛋白原、C反應(yīng)蛋白)的產(chǎn)生。苯扎貝特能減少氧化應(yīng)激和纖維蛋白原水平高達(dá)20％，還有明顯的抗血小板作用，環(huán)丙貝特和非諾貝特也被證實(shí)對(duì)高膽固醇血癥人群有抗血小板聚集作用，Jeanpierre等發(fā)現(xiàn)苯扎貝特通過(guò)激活PPARα增加內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)，增強(qiáng)患者的內(nèi)皮功能，下調(diào)組織因子的表達(dá)進(jìn)而減輕斑塊的致血栓性，從而增強(qiáng)斑塊的穩(wěn)定性。Tenenbaum等發(fā)現(xiàn)苯扎貝特激活PPAR特別是直接激活PPAR-7，增強(qiáng)胰島素敏感性，對(duì)冠心病患者為期2年的隨訪(fǎng)證實(shí)苯扎貝特能明顯延緩胰島素抵抗。貝特類(lèi)藥物調(diào)脂以外的抗動(dòng)脈粥樣硬化作用貝特類(lèi)藥物可能有助于戒酒Fenofi

8、brate(非諾貝特)a