中國(guó)ALK陽性非小細(xì)胞肺癌診斷專家共識(shí)(轉(zhuǎn)載)

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1、CSCO腫瘤生物標(biāo)志物專家委員會(huì)（CBC）專家組隨著分子醫(yī)學(xué)進(jìn)展和靶向藥物的不斷涌現(xiàn)，晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的治療已進(jìn)入到個(gè)體化治療的時(shí)代。目前臨床應(yīng)用的個(gè)體化靶向治療主要針對(duì)EGFR突變型和ALK融合基因型肺癌,這兩種基因變異型肺癌均具有明確的分子靶點(diǎn)、靶點(diǎn)檢測(cè)技術(shù)及上市的靶向藥物，臨床療效得到明顯提高。其他基因變異型肺癌的靶向藥物和伴隨分子診斷（companiondiagnostics）技術(shù)正在快速研發(fā)中。肺癌中ALK變異主要為ALK基因發(fā)生重排與其他基因融合。其中，EML4-ALK（棘皮動(dòng)物微管結(jié)合蛋白樣4-間變性淋巴瘤激酶）融合基因變異是其主要類型，約占所有NSC

2、LC的5%左右[1],[2],[3]。肺癌中與ALK基因融合的其他基因還包括TFG、KIF5B等。針對(duì)ALK靶點(diǎn)的小分子抑制劑克唑替尼（Crizotinib）是一種ATP競(jìng)爭(zhēng)性酪氨酸激酶抑制劑，可特異性靶向抑制ALK激酶，也可抑制c-MET和ROS1等信號(hào)通路。臨床試驗(yàn)顯示對(duì)于ALK陽性的晚期NSCLC患者，克唑替尼的療效顯著優(yōu)于傳統(tǒng)化療，二線單藥治療患者的中位PFS為7.7個(gè)月，有效率達(dá)到65.3%[4]?；谄淞己玫寞熜Ш湍褪苄?，2013年初，中國(guó)食品和藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）已批準(zhǔn)克唑替尼用于治療ALK融合陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者。檢測(cè)基因融合（genefu

3、sion，又稱基因重排，generearrangement）的方法有多種，包括原位雜交技術(shù)、蛋白表達(dá)檢測(cè)技術(shù)和PCR檢測(cè)技術(shù)。目前針對(duì)ALK融合基因檢測(cè)常用的方法有三種——熒光原位雜交（FISH）、基于PCR擴(kuò)增技術(shù)（RACE-PCR或RT-PCR聯(lián)合測(cè)序技術(shù)、qRT-PCR等）和免疫組織化學(xué)法（IHC）。上述三種方法各有其優(yōu)缺點(diǎn)。FISH雖然是臨床試驗(yàn)驗(yàn)證的標(biāo)準(zhǔn)方法，但價(jià)格昂貴，操作規(guī)范要求較高，且不能區(qū)分ALK融合變體（fusionvariants）的類型；RT-PCR對(duì)標(biāo)本取材要求較高，需專用的試劑盒進(jìn)行檢測(cè)；IHC簡(jiǎn)便易行，但陽性標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一。ALK陽性的NSCLC雖然僅占

4、全部NSCLC的5%，但是每年新發(fā)病例數(shù)在中國(guó)仍接近30,000例[5]。因此，如何準(zhǔn)確診斷ALK陽性的NSCLC便成了臨床上的當(dāng)務(wù)之急。2013年3月29日，中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ChineseSocietyofClinicalOncology,CSCO）腫瘤標(biāo)志物專家委員會(huì)組織相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜以趶B門討論了適合中國(guó)實(shí)際情況的ALK融合基因檢測(cè)流程，并就我國(guó)ALK陽性非小細(xì)胞肺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)達(dá)成了專家共識(shí)。一、ALK陽性非小細(xì)胞肺癌的定義專家組共識(shí)：ALK陽性非小細(xì)胞肺癌是指包括ALKFISH檢測(cè)、或ALK序列融合變異、或ALK融合蛋白IHC特定方法檢測(cè)陽性的肺癌，是非小細(xì)胞肺癌的一個(gè)分子

5、亞型，常見于腺癌，該類患者通?？蓮腁LK抑制劑治療中獲益。隨著腫瘤分子生物學(xué)的進(jìn)展，臨床上對(duì)NSCLC的認(rèn)識(shí)正不斷深入。2007年Soda[6]和Rikova[7]兩個(gè)小組分別發(fā)現(xiàn)肺癌中存在EML4-ALK融合基因變異現(xiàn)象。2009年Shaw3等將ALK基因重排陽性的肺癌列為非小細(xì)胞肺癌的一個(gè)特定的分子亞型。根據(jù)專家的討論，從檢測(cè)方法學(xué)角度考慮到ALK融合型肺癌不僅是基因序列層面的改變即序列重排，ALK融合蛋白也是該類疾病中的重要變異，因此將此類疾病統(tǒng)稱為ALK陽性非小細(xì)胞肺癌。二、ALK檢測(cè)適宜人群：ALK陽性肺癌的臨床病理特征專家組共識(shí)：晚期非小細(xì)胞肺癌患者使用ALK-TKI

6、治療前必須檢測(cè)ALK融合變異狀態(tài)?？蓛?yōu)先在病理組織學(xué)特點(diǎn)富集的優(yōu)勢(shì)患者中進(jìn)行ALK分子檢測(cè)，但單純依靠臨床特征與病理分型選擇適宜人群并不能完全包括所有的ALK陽性NSCLC患者，對(duì)于潛在懷疑存在ALK融合變異的患者均可進(jìn)行ALK融合基因檢測(cè)。研究報(bào)道年輕、不吸煙的肺腺癌患者的EML4-ALK融合基因表達(dá)率較高3，且在EGFR、KRAS、HER2或TP53等基因未發(fā)生突變的NSCLC患者中，ALK融合陽性的比例達(dá)25%％[8]，我國(guó)大陸和臺(tái)灣地區(qū)EGFR、KRAS均為野生型的腺癌中ALK陽性比例高達(dá)30％～42％[9],[10]。病理形態(tài)學(xué)研究提示在含印戒細(xì)胞的粘液型或?qū)嵭韵侔┲校?/p>

7、ALK的發(fā)生率高于其他類型的肺腺癌（46.2%vs8%）[11]。在具有ALK關(guān)聯(lián)的臨床病理特征、已明確EGFR/KRAS等分子分析結(jié)果的患者中開展ALK檢測(cè)會(huì)提高檢出率，有助于臨床實(shí)際工作的開展。但ALK融合性肺癌并非只存在于肺腺癌、含印戒細(xì)胞的肺癌中，研究發(fā)現(xiàn)在肺鱗癌、腺鱗癌、EGFR突變型或KRAS突變型肺癌中也可存在ALK融合變異[12]。晚期肺癌患者也可能受到臨床取材小樣本的局限性，即活檢組織標(biāo)本有時(shí)無法保證肺腺癌的準(zhǔn)確診斷，因此應(yīng)考慮對(duì)不能判斷組織學(xué)類型的肺癌（NSC