高血糖對血管內(nèi)皮功能影響的研究進展.pdf

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1、萬方數(shù)據(jù)(’IIINESEJOt’RNAI，OFINTEGRATIVEMEDICINEONCARDIO一／CEREBROVASCUI．ARDISEASEJune2009V01．7No．6高血糖對血管內(nèi)皮功能影響的研究進展孫豐雷中圖分類號：R589文獻標識碼：A文章編號：1672—1349(2009106—0724—02葡萄糖及其代謝產(chǎn)物能影響多個細胞通路。從而影響m管內(nèi)皮功能。往糖尿病患者中。高m糖直接或問接造成了血管內(nèi)皮功能的異常。本文主要闡述糖基化終末產(chǎn)物(AGE)、多元醇通路活化、DAG—PKC通路的活化以及高血糖本身對內(nèi)皮細胞功能的影響。1高血糖體外高濃度葡萄糖可上調(diào)人血管內(nèi)皮細胞水孔

2、蛋白一1(AQP—1)的表達。其上調(diào)效應可能主要通過高滲透壓作用介導u]。以體外培養(yǎng)人臍靜脈內(nèi)皮細胞為研究對象，分別測定波動性高濃度葡萄糖(5mmol／L或20mmol／l。)與恒定性高濃度葡萄糖(20mmol／I．)環(huán)境下內(nèi)皮細胞合成的血管舒張崗子前列環(huán)素及一氧化氮的含最，同時觀察培養(yǎng)液巾丙二醛含量的變化。結果顯爪波動性高血糖較恒定性高血糖對血管內(nèi)皮細胞具有更強的損傷效應心1。長期慢性的高血糖可以導致血管結構和功能的改變．短期的高血糖也可對m管產(chǎn)生長期的影響。這就是“高J『}l糖記憶現(xiàn)象”。有學者認為．這一現(xiàn)象與高I『fL糖對血管基底膜的影響有關。研究顯示，高精培養(yǎng)可通過增加mI管內(nèi)皮細胞通

3、透性升高基底膜成纖維細胞生長網(wǎng)子一2的水平“。非糖尿病患者的內(nèi)皮細胞經(jīng)高糖培養(yǎng)爵細胞牛長受到抑制，細胞問黏附分子一1(ICAM一1)和E一選擇素表達增加。糖尿病患者的內(nèi)皮細胞經(jīng)葡萄糖培養(yǎng)后，細胞牛長減少5％～10％，血管內(nèi)皮細胞黏附分F一1(VCAM一1)表達增加10％～20％，單核細胞趨化蛋內(nèi)1(M【：P一1)釋放增加40％～70％，而ICAM—l，E一選擇素、白介素一6(IL一6)和白介素一8(IL一8)的表達和釋放沒有明顯變化“j。葡萄糖濃度增高可通過SIRTl介導下調(diào)內(nèi)皮祖細胞的數(shù)量。1。在高糖環(huán)境下，成纖維細胞生長崗子一2可促進腫瘤壞死因子a(TNF—a)誘導的動脈內(nèi)皮細胞的凋亡ml

4、。高糖環(huán)境尚可通過凋亡信號調(diào)節(jié)激酶1(ASKl)信號通路的激活促進內(nèi)皮細胞凋產(chǎn)。同時增加組織型纖溶酶原抑制物(PAI一1)的表達[7]。2糖基化終末產(chǎn)物糖尿病狀態(tài)時10L清升高的糖基化終末產(chǎn)物在糖尿病I仃L管并發(fā)癥中發(fā)揮了非常重要的作用～8‘”。非糖尿病動物注射AGE可復制與糖尿病IlⅡ管病變相似的病理學異常一”一，抑制AGE形成可部分阻Il：糖尿病動物的病理改變。AGE受體(RAGE)在糖尿病內(nèi)皮細胞功能異常和動脈粥樣硬化發(fā)展巾扮演r重要角色’1“。RAGE屬丁免疫球蛋白超家族．能在包括內(nèi)皮細胞和平滑肌細胞的m管細胞f：表達”-，灃射RAGE可引起血管通透一降增高．這一點與糖尿病時很相似，而

5、且uf被可溶性RAGE(sRAGE)巾和”一。AGEs自二使人臍靜脈內(nèi)皮細胞V【’AM一1表達增加和黏附功能增強，翼機制足部分通過增加細胞內(nèi)蛋白激酶C(PKC)的活性實現(xiàn)的’”。AGEs能促進體外培養(yǎng)的Miiller細胞異常增殖、抑制牛視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細胞(BREC)表達緊密連接蛋白[1“。3多元醇通路活化多元醇通路包含酉箏糖還原酶(AR)和llJ槧醇脫氧酶(SD)。高血糖能增強醛糖還原酶的活性并使葡萄糖向山梨醇的還原增加，然后再經(jīng)山梨醇脫氫酶氧化作用產(chǎn)生果糖。多元醇通路異?？赏ㄟ^多種途徑造成血管損壞。高濃度葡萄糖能引起內(nèi)皮細胞功能改變。其機制可能是高濃度葡萄糖能增強醛糖還原酶基因的轉(zhuǎn)錄并提高其

6、活性，而活化多元醇通路¨”。將人臍靜脈內(nèi)皮細胞(HUⅥ℃s)分別在濃度為5．5mrml／L和28．0mmol／l。的葡萄糖介質(zhì)中進行孵育，結果高濃度葡萄糖孵育的內(nèi)皮細胞DNA碎片含量、半胱氨酸蛋白酶一3活性和8一羥基脫氧鳥苷(8一OhdG)水平明顯高于低濃度培養(yǎng)者，上述指標在500mg／mI，甘露醇培養(yǎng)的內(nèi)皮細胞未見明顯升高。高糖培養(yǎng)的內(nèi)皮細胞內(nèi)山梨醇含量也明顯高于低糖培養(yǎng)者。醛糖還原酶搠I制劑SNK一860可劑量依賴性地降低高糖培養(yǎng)的臍靜脈內(nèi)皮細胞內(nèi)山梨醇的含量，并可同時降低DNA碎片禽量、半胱氨酸蛋白酶一3活性和8一OhdG含量。研究提示，高濃度葡萄糖所導致的內(nèi)皮細胞功能損害可能是多元醇通

7、路活化和氧化應激增強所介導的一“]。4DAG—PKC通路活化PKC屬于絲氨酸一蘇氨酸激酶家族，在激索和細胞網(wǎng)子的跨細胞信號轉(zhuǎn)導巾具有重要作用。高血糖癥引起的PKC活化具有組織選擇性，在糖尿病動物的視網(wǎng)膜、主動脈，心臟和腎小球均有發(fā)現(xiàn)，而在大腦和周嗣神經(jīng)中未發(fā)現(xiàn)。在PKC的多種同型異構體中，PKC—B和艿在糖尿病大鼠的心臟和主動脈Ll7j及高糖培養(yǎng)的主動脈SMCsr18]上優(yōu)先激活。PKC的活性依賴