阿伐那非類似物N-(2-嘧啶甲基)-2-氨基-4-(3-氯-4-甲氧基芐氨基)-5-嘧啶甲酰胺的合成研究.pdf

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1、目錄縮略詞對(duì)照表第i頁(yè)摘要第ii頁(yè)Abstract第iii頁(yè)第一章引言第]頁(yè)1.1磷酸二酯酶及磷酸二酯酶5的作用機(jī)制第1頁(yè)1.2上市的磷酸二酯酶5抑制劑第3頁(yè)1.3己經(jīng)上市的阿伐那非第5頁(yè)1.4本課題的研究思路第6頁(yè)第二章7V-(2-嘧啶甲基)-2-氨基-4-(3-氯-4-甲氧基芐氨基)-5-嚼啶甲酰胺的合成路線設(shè)計(jì)與選擇第7頁(yè)2.1Avanafil的合成方法第7頁(yè)2.2目標(biāo)化合物的合成路線設(shè)計(jì)……第8頁(yè)第二章合成條件的優(yōu)化……第15頁(yè)3.

2、14-甲氧基苯甲胺的氯代第15頁(yè)3.22-氰基嘧啶的還原第15頁(yè)3.3嘧啶環(huán)的構(gòu)建第16頁(yè)3.44-(3-氯-4-甲氧基芐氨基)-片段的弓I入第17頁(yè)3.5酯水解和胺的縮合反應(yīng)第]8頁(yè)3.6甲硫基的氧化第20頁(yè)3.7氨基的引入第2]頁(yè)3.8放大研究-—……第21頁(yè)3.9圖譜解析……第23頁(yè)3.10總結(jié)第27頁(yè)第四章實(shí)驗(yàn)部分第29頁(yè)參考文獻(xiàn)—………………第36頁(yè)附圖譜………第40頁(yè)縮略詞對(duì)照表cAMPCyclic環(huán)磷酸

3、腺苷AdenosinemonophosphatemCPBAMeta-cholorperoxybenzoicacid間氯過(guò)氧苯甲酸DCMDichloromethane二氯甲烷DMAN,A^-dimethylacetainide況#-二甲基乙酰胺DMFN,iV-dimethylformamide二甲基甲酰胺EAEthylacetate乙酸乙酯EDErectiledysfunction勃起功能障礙EDC1-Ethyl-3-(3-dimethylamino1-乙基-3-(3-_.甲気propyl)carbodiimi

4、dehydrochloride丙基)碳二亞胺鹽酸土KxmGCGuanylatecyclase鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶cGMPCyclic環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷GuanosinemonophosphateHATU2-(7-Aza-1H-benzotriazole-1-yl)-1,1,3,3-2-(7-偶氮苯并二氮tetramethyluroniumhexafluorophosphate唑)-#,N,N',#’-四甲基脲六氟磷酸酯HOBt1-Hydroxybenzotriazole1-羥基苯并三氮唑LAHLithiumaluminumh

5、ydride四氫鋁鋰PEPetroleumether石油醚PDE5Phosphodiesterase5磷酸二酯酶5TBTUO-Benzotriazol-l-yl-A^.N,NN'-O-苯并三氮唑-#，KletramethyluroniumtetrafluoroborateN四甲基脲四氟硼酸酯TEATriethylamine三乙胺本文在文獻(xiàn)調(diào)研蕋礎(chǔ)上，設(shè)計(jì)了一個(gè)阿伐那非結(jié)構(gòu)類似物，N-(2-嘧啶甲基)-2-氨基-4-(3-氯-4-甲氧基芐氨基)-5-嘧啶甲酰胺的合成路線，該化合物是潛在的磷酸二酯酶抑制劑。通

6、過(guò)對(duì)溶劑，關(guān)鍵中間體、合成工藝、試劑、分離純化方法等條件的優(yōu)化，避免了一些污染較重的試劑和溶劑的使用，最終以乙氧基甲叉基丙二酸二乙酯和甲基異硫脲硫酸鹽為起始原料，經(jīng)環(huán)合、氯代、芳香親核取代等7步反應(yīng)，以9.9%的總收率得到了目標(biāo)產(chǎn)物。該優(yōu)化路線適用于實(shí)驗(yàn)室大量合成，可滿足上百克級(jí)合成的需要。通過(guò)本論文研究，為阿伐那非類似物，4-(3-氯-4-甲氧基芐氨基)-2-氨基-AK2-嘧啶甲基)-5-嘧啶甲酰胺的合成提供了可靠的工藝路線，為進(jìn)一步的生物活性測(cè)試提供了保證。關(guān)鍵詞：磷酸二酯酶抑制劑：阿伐那非類似物；工藝優(yōu)

7、化AbstractN-(2-Methyl-pyrimidine)-4-(3-chIoro-4-methoxybenzy]amino)-2-amino-5-pyriini-dinecarboxamidewasdesignedandsynthesizedonthebasisofliteratureresearch.Thecompoundisapotentialofphosphodiesteraseinhibitors.Afterthroughprocessoptimizationofthesynthericrou

8、te,includingthesolventusedforthereactionandworkup.2-ethoxycarbonylvinyldiethylmalonateandS-methylisothioureasulfatewerethestartingmaterials,thetargetproductwasobtainedbycyclization,chlorination,nucleop