低水平鉛暴露對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毒性作用及其分子機(jī)制

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1、第20卷第1期今日化學(xué)2005年2月自學(xué)之友低水平鉛暴露對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毒性作用及其分子機(jī)制李曉婷(北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部公共衛(wèi)生學(xué)院預(yù)防0221班北京100083)摘要綜述近年來(lái)關(guān)于低水平鉛暴露對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的作用以及神經(jīng)毒物化學(xué)機(jī)制的研究進(jìn)展。低水平鉛暴露在世界各國(guó)都是相當(dāng)嚴(yán)重的環(huán)境問(wèn)題?，F(xiàn)代人體內(nèi)鉛含量比進(jìn)入工業(yè)時(shí)代前高1000倍,在人腦中Pb/Ca的比率比骨中高30倍。鉛進(jìn)入體內(nèi)后主要集中在中樞神經(jīng)系統(tǒng)等重要的組織中。在一些國(guó)家,盡管正在積極采取措施減少可能造成污染的含鉛物質(zhì)的使用,含鉛氣體仍是空氣污染的主要問(wèn)題。城市中空氣的大規(guī)模污染

2、可能引起鉛在土壤中的蓄積,土壤的高鉛含量是引起兒童鉛中毒的重要因素。通過(guò)土壤接觸鉛的主要途徑是各種不衛(wèi)生的習(xí)慣,如兒童在城區(qū)玩沙子游戲和食用高速公路兩旁的蔬菜等。研究證明嬰兒、兒童和孕[1]婦最容易在低水平鉛暴露環(huán)境下發(fā)生鉛中毒。并且鉛暴露與職業(yè)衛(wèi)生問(wèn)題有著特殊的聯(lián)[2]系,故而相關(guān)的環(huán)境化學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)和毒理化學(xué)的研究多年來(lái)倍受關(guān)注。迄今,這一領(lǐng)域的[3]研究已積累了大量的信息,證明了以往關(guān)于鉛的神經(jīng)毒性作用是器官特異性的觀察結(jié)論。1鉛暴露對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的危害1.1兒童認(rèn)知能力的下降[4]眾多觀察數(shù)據(jù)顯示,早期低水平鉛暴露會(huì)影響兒童和青

3、春發(fā)育期的神經(jīng)行為。根據(jù)美[5]國(guó)疾病控制中心(CDC)的調(diào)查,幾乎每項(xiàng)都提示血鉛濃度或其他鉛暴露會(huì)對(duì)智力行為產(chǎn)生[4][5]消極影響。但鉛與智商(IQ)關(guān)系的閾值目前尚未建立。IQ的降低被認(rèn)為是不可逆的。在一項(xiàng)調(diào)查中發(fā)現(xiàn),處于學(xué)習(xí)階段的兒童,當(dāng)鉛含量水平較高時(shí),智力測(cè)驗(yàn)成績(jī)較對(duì)照組低[6]4.5%;另一項(xiàng)研究表明,在學(xué)習(xí)能力的測(cè)驗(yàn)中,最高鉛水平組兒童的成績(jī)比最低鉛水平組[7]低5.8%。[8]除有一項(xiàng)歐洲的研究未證明鉛與認(rèn)知能力下降有關(guān)外,其他研究都支持早期鉛暴露與后期認(rèn)知能力缺陷之間存在著關(guān)聯(lián)性。目前對(duì)大量數(shù)據(jù)進(jìn)行的分析表明,兒

4、童發(fā)育期鉛暴露[9]可引起認(rèn)知和神經(jīng)行為功能障礙、簡(jiǎn)單反應(yīng)速度減慢、探究行為能力減弱、注意力(數(shù)學(xué)符號(hào)和數(shù)字跨度)和學(xué)習(xí)能力下降以及語(yǔ)言理解力降低。1.2對(duì)老年人學(xué)習(xí)能力的損害[10]一項(xiàng)對(duì)老齡化大鼠的研究顯示,大鼠在鉛暴露12.5月后,空間記憶測(cè)驗(yàn)中表現(xiàn)出學(xué)習(xí)和記憶能力受到損害,而在運(yùn)動(dòng)能力和被動(dòng)回避中表現(xiàn)基本正常。另外,在大鼠頂額葉皮質(zhì)和55?1995-2005TsinghuaTongfangOpticalDiscCo.,Ltd.Allrightsreserved.海馬回區(qū)發(fā)現(xiàn)輕度異常,在額頂葉皮質(zhì)區(qū)有4.4%可見(jiàn)明顯的ATP減

5、少,這提示慢性鉛暴露可能損害老齡化大鼠的學(xué)習(xí)記憶功能,并引起輕微的大腦能量代謝障礙。鉛暴露對(duì)老齡化人群影響的資料不多,在此領(lǐng)域需進(jìn)行更多的觀察研究。1.3鉛暴露引起的神經(jīng)系統(tǒng)疾病在性別上的差異[11]一項(xiàng)對(duì)1923～1966年間處于鉛暴露環(huán)境的454人的研究顯示,患神經(jīng)系統(tǒng)疾病的比率在女性中顯著較高。盡管數(shù)據(jù)不足,早期鉛暴露對(duì)人一生的危害在性別方面的差別應(yīng)引起注意。2神經(jīng)系統(tǒng)醫(yī)學(xué)中鉛的毒理學(xué)研究2.1血腦屏障破壞血腦屏障對(duì)于鉛的毒性作用來(lái)說(shuō)是高度脆弱易損的。采用放射自顯影方法和在分離的大腦微血管中直接測(cè)量的方法,發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮細(xì)胞顯示出對(duì)

6、鉛的特殊親和性,在細(xì)胞內(nèi)蓄積的鉛遠(yuǎn)高[12]于大腦其他部位的鉛濃度。血腦屏障的另一個(gè)主要構(gòu)成是星形膠質(zhì)細(xì)胞。星形膠質(zhì)細(xì)胞[13]的軸突像鞘樣幾乎覆蓋包繞了整個(gè)微血管,但沒(méi)有形成封閉的物理屏障。有資料顯示,鉛可能引起星形膠質(zhì)細(xì)胞最初的損傷以及此后的內(nèi)皮細(xì)胞的繼發(fā)性損傷,從而導(dǎo)致血腦屏障破壞。2.2大腦的形態(tài)學(xué)改變額前葉皮質(zhì)是對(duì)于鉛引起的行為障礙的損傷反應(yīng)的多發(fā)區(qū)域,在臨床上表現(xiàn)為持續(xù)癥、抑[14]制適當(dāng)行為反應(yīng)的無(wú)能、加重的注意力分散等功能缺陷。妊娠期低水平鉛暴露后血鉛水平(PbB)達(dá)到20μg/dL時(shí),在大鼠的海馬回可觀察到形態(tài)[1

7、5]學(xué)改變。有報(bào)道指出,苔蘚纖維、顆粒細(xì)胞層和齒狀核分子層的合縫2聯(lián)合區(qū)的體積和數(shù)量密度顯著增加。這與海馬回區(qū)較高的鋅含量有關(guān)。在較高的血鉛水平(250μg/dL)時(shí)可觀察到相反的作用(如減低的細(xì)胞層密度)。高水平鉛暴露提示了鉛對(duì)于發(fā)育期海馬的雙峰效應(yīng);并且這種劑量依賴(lài)反應(yīng)的曲線與那些在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物身上已觀察到的某些行為后果是一致的。[16]最近有一篇報(bào)告證實(shí)了由于圍產(chǎn)期低水平鉛暴露導(dǎo)致海馬區(qū)長(zhǎng)期持續(xù)性膽堿能神經(jīng)分布/支配密度的減低。在新生兒動(dòng)物中膽堿能投射神經(jīng)元的丟失導(dǎo)致海馬膽堿能神經(jīng)分布的缺陷,這種缺陷可持續(xù)到青年時(shí)期。此發(fā)現(xiàn)可以說(shuō)

8、明持續(xù)性認(rèn)知缺陷與早期的鉛暴露有關(guān)。2.3小腦損害鉛暴露引起出生后大鼠小腦結(jié)構(gòu)形成的抑制,影響神經(jīng)鈣調(diào)蛋白、神經(jīng)細(xì)胞黏附分子[17](Nerve2CellAptachMolecule,N2CAM)、調(diào)節(jié)神經(jīng)元的纖維的外向性生長(zhǎng)和突觸形