細(xì)胞凋亡與疾病.doc

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1、細(xì)胞凋亡與疾病摘要：細(xì)胞凋亡是細(xì)胞周期的最終生理過(guò)程，它對(duì)生物的個(gè)體發(fā)育、存活以及保持正常生理功能都有重要的意義，細(xì)胞凋亡規(guī)律異常，會(huì)給人類(lèi)造成許多疾病。近幾年的研究在凋亡途徑、細(xì)胞凋亡的生化反應(yīng)機(jī)制及細(xì)胞凋亡的調(diào)控基因，細(xì)胞凋亡與疾病的關(guān)系等方面都取得了顯著的進(jìn)展。本文就細(xì)胞凋亡與疾病情況進(jìn)行了綜述。關(guān)鍵詞：凋亡；調(diào)控基因；疾病隨著對(duì)細(xì)胞凋亡的研究的不斷深入，關(guān)于病理情況下的細(xì)胞凋亡越來(lái)越引起人們的關(guān)注，迄今已證實(shí)細(xì)胞凋亡與腫瘤、病毒感染、自身免疫性疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、動(dòng)脈粥樣硬化及艾滋病等的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。1、細(xì)胞凋亡的概念早在1972年Kerr等就描述了形態(tài)學(xué)不同于壞死性

2、細(xì)胞死亡的另一種細(xì)胞死亡形式，稱(chēng)之為凋亡性細(xì)胞死亡（apoptosiscelldeath）。近年來(lái)才發(fā)現(xiàn)細(xì)胞凋亡與造血、免疫和腫瘤等有密切關(guān)系。從嚴(yán)格意義上講凋亡與細(xì)胞程序性死亡并非完全沒(méi)等同，細(xì)胞程序性死亡意指某些細(xì)胞的死亡，是發(fā)育中自然出現(xiàn)的生理現(xiàn)象，是指?jìng)€(gè)體發(fā)育中的一個(gè)預(yù)定的并受到嚴(yán)格程序控制的正常變化【1】。而細(xì)胞凋亡（apoptosis）指由體內(nèi)外因素出發(fā)細(xì)胞內(nèi)預(yù)存的死亡程序而導(dǎo)致的細(xì)胞死亡過(guò)程，是程序性細(xì)胞死亡的形式之一【2】。2、細(xì)胞凋亡的特征2.1形態(tài)學(xué)特征細(xì)胞凋亡是伴隨著細(xì)胞膜表面、細(xì)胞質(zhì)和核的一系列形態(tài)學(xué)改變，先出現(xiàn)細(xì)胞體積縮小、胞核固縮、胞漿密度增高，后出現(xiàn)胞

3、膜皺縮內(nèi)陷將細(xì)胞自行分割為多個(gè)有膜包繞的凋亡小體（apoptosisbodies）。2.2生化特征細(xì)胞凋亡時(shí)，早期Ca2+內(nèi)流引起胞質(zhì)中Ca2+濃度持續(xù)增高，細(xì)胞內(nèi)活性氧增加，質(zhì)膜通透性增加，細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)因素通過(guò)激活內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶，并攻擊核小體之間的連接區(qū)，以致發(fā)生斷裂而形成180~200bp或其整倍數(shù)的片段，再者凋亡時(shí)Ⅱ型谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶、需該蛋白酶活性增加，細(xì)胞膜磷脂和酰絲氨酸外翻。3、細(xì)胞凋亡與免疫免疫系統(tǒng)是集體的防御系統(tǒng)，免疫細(xì)胞的發(fā)育過(guò)程與細(xì)胞凋亡密不可分。到目前為止，嚙齒類(lèi)動(dòng)物的胸腺細(xì)胞在激素誘導(dǎo)下發(fā)生的細(xì)胞凋亡過(guò)程，仍然是人類(lèi)進(jìn)行細(xì)胞凋亡研究的一個(gè)經(jīng)典模型。在淋巴細(xì)胞

4、發(fā)育分化成熟的過(guò)程中，始終伴隨著細(xì)胞凋亡。比如，在T細(xì)胞的分化成熟過(guò)程中，首先通過(guò)陽(yáng)性選擇保留具有識(shí)別外來(lái)抗原與自身MHC分子復(fù)合物的細(xì)胞，同時(shí)通過(guò)陰性選擇以去除識(shí)別自身抗原的T淋巴細(xì)胞，陰性選擇的主要機(jī)制就是識(shí)別自身抗原的T淋巴細(xì)胞克隆的細(xì)胞凋亡。這樣，機(jī)體免疫系統(tǒng)中的T細(xì)胞既可以識(shí)別外來(lái)抗原，同時(shí)對(duì)自身抗原具有耐受作用。細(xì)胞凋亡的研究，從分子及細(xì)胞水平闡明了自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制，為其治療研究指明了方向。4、細(xì)胞凋亡的調(diào)控基因調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡的基因很多，細(xì)胞凋亡往往不是單個(gè)基因作用的結(jié)果，而是在不同刺激信號(hào)影響下涉及多個(gè)基因表達(dá)及相互作用的復(fù)雜過(guò)程。目前研究較多的調(diào)控基因如下：4

5、.1Bcl-2基因家族Bcl-2基因最早是從具有t(14;18)染色體易位的淋巴瘤中被鑒定，具有抑制死亡效用的一種癌基因。Bcl-2家族包括兩類(lèi)蛋白質(zhì):一類(lèi)是抗凋亡蛋白,另一類(lèi)是促凋亡蛋白。在細(xì)胞凋亡時(shí),Bcl-2家族中的促凋亡蛋白成員發(fā)生蛋白質(zhì)的加工修飾,易位到線(xiàn)粒體的外膜上,引起細(xì)胞色素c、凋亡誘導(dǎo)因子等其他促凋亡因子的釋放,導(dǎo)致細(xì)胞凋亡;而平時(shí)被隔離在線(xiàn)粒體等細(xì)胞器內(nèi)的該家族的抗凋亡蛋白成員則抑制細(xì)胞色素c和凋亡誘導(dǎo)因子等促凋亡因子的釋放,具有抑制細(xì)胞凋亡的功能。但一旦這類(lèi)抗凋亡蛋白成員與激活的促凋亡蛋白發(fā)生相互作用后,便喪失了對(duì)細(xì)胞凋亡的抑制作用,造成線(xiàn)粒體等細(xì)胞器的功能喪

6、失和細(xì)胞器內(nèi)促凋亡因子的釋放,導(dǎo)致細(xì)胞凋亡【3】。4.2c-myc基因c-myc是一種癌基因，根據(jù)有無(wú)特殊生長(zhǎng)因子存在，c-myc基因具有雙重作用，它即可激活接到細(xì)胞增殖的基因誘導(dǎo)細(xì)胞增殖，也可激活介導(dǎo)細(xì)胞凋亡的基因，若在c-myc基因表達(dá)后，沒(méi)有足夠的生長(zhǎng)因子持續(xù)作用細(xì)胞就凋亡，反之增殖。4.3p53基因p53基因是一種抑癌基因，由393個(gè)氨基酸組成的細(xì)胞核磷酸蛋白，正常p53稱(chēng)為野生型wtp53，突變者稱(chēng)為突變型mp53，p53有“分子警察”的美譽(yù)，wtp53可以誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡機(jī)制，使細(xì)胞死亡。p53基因可以完全缺失，也可發(fā)生點(diǎn)突變，而突變型p53則對(duì)死亡有抑制作用。4.4CED

7、基因家族有關(guān)細(xì)胞凋亡的基因調(diào)控資料，最早和最完整的是對(duì)秀麗隱桿線(xiàn)蟲(chóng)體細(xì)胞凋亡的研究。與線(xiàn)蟲(chóng)胚胎發(fā)育過(guò)程中131個(gè)注定要凋亡的細(xì)胞全部有關(guān)的是ced-3、ced4、ced-9這三個(gè)基因。前兩個(gè)基因的作用是使細(xì)胞進(jìn)入凋亡，其中任何一個(gè)基因發(fā)生突變均可抑制所有的程序性細(xì)胞死亡?；騝ed-9是細(xì)胞凋亡的負(fù)調(diào)控基因，它阻止細(xì)胞進(jìn)入凋亡【4】。5、細(xì)胞凋亡調(diào)控異常與疾病5.1細(xì)胞凋亡不足5.1.1細(xì)胞凋亡不足與癌癥癌基因和抗癌基因不僅調(diào)節(jié)和控制腫瘤細(xì)胞的增殖、分化和轉(zhuǎn)移，而且也