細胞融合與腫瘤干細胞

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1、細胞融合與腫瘤干細胞近年來，隨著腫瘤起源的干細胞假說逐漸得到人們的認可，使人們開始從新的角度思考腫瘤的起源問題。長期以來，人們發(fā)現腫瘤細胞具有非整倍體及染色體紊亂的特征，而細胞融合的實驗也發(fā)現融合的細胞也具有這種特征。因此，猜想腫瘤的這些特征是否與發(fā)生細胞融合有關？進一步推論，腫瘤細胞和巨噬細胞或其他遷移來的骨髓源細胞(BMDCs)發(fā)生融合是否可以解釋這一現象呢？而BMDCs-腫瘤細胞融合在許多動物模型和人類腫瘤也已經檢測到。發(fā)育生物學的研究表明上皮-間質轉換(epithelial-mesenchymal

2、transition，EMT)是發(fā)育過程中的一個極其重要的環(huán)節(jié)，而在腫瘤侵襲和轉移過程被激活。在誘導人乳腺上皮EMT過程中，乳腺上皮出現間質的特征并表達了干細胞的表面標記，具有干細胞樣特性。從乳腺上皮分離的干細胞樣細胞也表達與經歷EMT過程的乳腺上皮相似的標記。因此，EMT過程與上皮干細胞樣特性的獲得具有某種聯(lián)系。本文將主要探討腫瘤發(fā)生過程中腫瘤干細胞、細胞融合和EMT間的聯(lián)系。一、腫瘤干細胞(cancerstemcells,CSCs)CSCs在前面已有詳細介紹。在這里，僅簡單提及。CSCs指那些有自我更

3、新能力的腫瘤細胞，能夠產生不同表型，區(qū)別于其他細胞的惡性干細胞。不同組織的干細胞具有不同的內在自我更新能力和分化成特定細胞的能力【1，2】。大多數腫瘤具有一群異質性細胞，這群細胞的增殖潛能和移植成瘤能力與其他細胞不同。CSCs在造血系惡性腫瘤第一次被闡明，這群細胞僅有一小部分即可成瘤【3-6】。CSCs可以通過它們的表面標記來鑒定和富集【4，7-11】。在移植實驗中，這些細胞產生新的腫瘤，包含有新的CSCs和不成瘤的異質性群體。迄今為止，CSCs已經在乳腺癌【1，2】和中樞神經系統(tǒng)腫瘤【13-16】等眾多

4、腫瘤中得到鑒定。CSCs是否來源于正常的組織源干細胞、骨髓源干細胞或經歷了分化和轉分化的成熟細胞，仍然不清楚。是否CSCs代表一種或多種表型仍然不清楚【17，18】。二、細胞融合1.概述圖1生理條件下的細胞融合(引自：NatureReviewsCancer,2005.5,899-904)在體內外，循環(huán)的HSCs可以和肝細胞、心肌細胞、少突膠質細胞和蒲肯野纖維等融合【19-26】。生物學細胞融合對某些生物過程和調節(jié)是必須的。在這些過程中的缺陷可能導致不育(精卵融合)，某些肌疾病(成肌細胞融合缺陷)，癲癇前和

5、骨硬化癥(密質骨)【27-30】26。細胞融合對于發(fā)育和機體行為模式是必須的，在發(fā)育過程中存在著精細的調節(jié)【31，32】。細胞融合可能導致了多核和單核細胞的產生。在發(fā)育過程中，多核的巨細胞，骨，肌、胎盤的形成【32】【圖1a】。相同或不同細胞的融合也可以發(fā)生，干細胞和分化的細胞融合產生異核體就是一個很好的例子。仙臺病毒誘導鼠Erlich細胞和人Hela的細胞融合第一次闡明異核體的特征。異核體隨時間的推移比較穩(wěn)定，并且融合細胞的功能和特征也被體現出來。目前看來，在肝再生和組織修復過程中，異核體具有重要的功能

6、【22】【圖1b】。融核體代表在異核體形成的過渡過程中的單個的有核細胞。融核體的形成通常以染色體缺失為特征。經典的融核體形成過程是鼠骨髓瘤細胞和B細胞間的融合【圖1c】。在細胞轉分化過程中，融核體的形成也具有重要作用【22】。2.腫瘤細胞的非整倍體(Aneuploidy)特征除了發(fā)生在不同類型癌的特異基因突變，腫瘤可以以染色體獲得、缺失和或重排的面貌出現。腫瘤細胞為非整倍體的概念遠在1890年就有人提出【33】，并在1914年由Boveri【34】有詳細的描述。在近年，非整倍體相對于腫瘤抑制基因和原癌基因

7、特異性突變已經退居次要地位。實際上，目前仍然普遍認為非整倍體的發(fā)生是腫瘤發(fā)生中的一個后期事件而不是一個原因。這可能不完全正確。如致癌劑(如石棉和砷)開始的時候并不引起基因突變，然而它們卻引起非整倍體損害的出現。另外，正常細胞暴露于化學致癌劑出現非整倍體要遠早于它們表現出癌的特性。因此，獲得或缺失整條染色體可以進而損壞調節(jié)正常細胞生長調控的檢驗和平衡機制。另一方面，許多正常細胞在體內外結合或引入合適的癌基因后也能夠變成腫瘤【35，36】。但這些細胞中僅僅部分能夠發(fā)展為腫瘤，表明其他不確定因素可能參與了腫瘤的

8、起始【35，36】。因此，可能存在這樣一個結論：突變和染色體重排在腫瘤起始階段具有重要作用，這兩種機制參與了CSCs的形成。3.CSCs和細胞融合越來越多的證據表明不合適的細胞融合可能有助于腫瘤的形成。許多腫瘤細胞存在融合基因。腫瘤細胞間或腫瘤細胞和正常宿主細胞間的混亂融合能夠使細胞產生新的特性，并且腫瘤細胞和正常成體細胞的融合產生比親本更具惡性的細胞【11，37，38】。如增殖速度加快轉移能力增強，耐受凋亡信號，包括化療藥物