腫瘤干細(xì)胞與EMT

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1、腫瘤干細(xì)胞與EMT腫瘤干細(xì)胞（cancerstemcell，CSC）學(xué)說認(rèn)為,腫瘤實(shí)際上是由一小群具有無限增殖潛能和自我更新能力的干細(xì)胞樣細(xì)胞及其產(chǎn)生的分化程度不均一的細(xì)胞團(tuán)組成，其中具有自我更新能力并能產(chǎn)生異質(zhì)性腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞被稱為腫瘤干細(xì)胞。腫瘤干細(xì)胞的兩個(gè)重要特性:一是具有自我更新驅(qū)動(dòng)腫瘤發(fā)生的能力，二是具有多向分化形成腫瘤的異質(zhì)性的潛能[1]。上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-to-mesenchymaltransition，EMT）是具有極性的上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化為具有移行能力的間質(zhì)細(xì)胞，并獲

2、得侵襲和遷移能力的過程。EMT是一個(gè)多步驟的動(dòng)態(tài)變化過程，上皮細(xì)胞間相互作用消失，組織結(jié)構(gòu)松散，立方上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榧忓N形纖維細(xì)胞形態(tài)，并表現(xiàn)出侵襲性。實(shí)體腫瘤中央的細(xì)胞為上皮細(xì)胞表型，周圍的細(xì)胞常常會(huì)呈間質(zhì)細(xì)胞表型，其較強(qiáng)的運(yùn)動(dòng)能力使腫瘤細(xì)胞在局部產(chǎn)生浸潤(rùn)，并侵入血和淋巴管而轉(zhuǎn)移至靶器官。到達(dá)靶器官后，癌細(xì)胞可發(fā)生間質(zhì)上皮轉(zhuǎn)化（MET）來重建細(xì)胞間連接及細(xì)胞骨架從而形成轉(zhuǎn)移灶[2]。EMT與腫瘤轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，而且也可以作為得到腫瘤干細(xì)胞的方法。近年來，腫瘤干細(xì)胞與EMT之間的關(guān)聯(lián)性逐漸受到研究者的

3、關(guān)注，二者在腫瘤的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移和耐藥性上面有很多相似點(diǎn)。腫瘤干細(xì)胞模型和EMT的概念試圖從不同的角度來揭示腫瘤的發(fā)展，但兩者都不能獨(dú)立地解釋所有生物學(xué)事件。誘導(dǎo)EMT能促使腫瘤細(xì)胞獲得干細(xì)胞特性，通過誘導(dǎo)分化的腫瘤細(xì)胞最終形成腫瘤干細(xì)胞并維持干性，而腫瘤干細(xì)胞同樣具有EMT特征。然而，EMT是通過何種分子機(jī)制轉(zhuǎn)化干細(xì)胞樣細(xì)胞的，目前尚不清楚。下面向大家介紹目前已知的關(guān)于EMT和腫瘤干細(xì)胞間分子機(jī)制上的關(guān)聯(lián)性。連接EMT與腫瘤干細(xì)胞的信號(hào)通路：EMT和CSC的形成均是動(dòng)態(tài)的過程，受到TGFβ、Wnt/

4、β-catenin、Hedgehog、Notch等多種信號(hào)通路的調(diào)控。TGFβ作為多功能的細(xì)胞因子，可誘導(dǎo)EMT的發(fā)生，研究表明，在TGFβ誘導(dǎo)EMT產(chǎn)生時(shí)可獲得腫瘤起源干細(xì)胞（tumor-initiatingstemcells，TISCs)，且轉(zhuǎn)錄因子SNAIL和Nanog的上調(diào)參與其中[3]。Wnt/β-catenin通路在干細(xì)胞的自我更新和EMT轉(zhuǎn)化中均具有重要作用，研究表明，Wnt拮抗劑SFRP1的缺失在激活Wnt通路的同時(shí)，可誘導(dǎo)EMT、使細(xì)胞獲得干細(xì)胞特性（CD44+/high/CD2

5、4-/low）[4]。Hedgehog通路在腫瘤起源干細(xì)胞的維持中扮演重要角色，研究表明，通過Hedgehog抑制劑下調(diào)Hedgehog通路可抑制CSCs和EMT，阻斷腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移，且伴有SNAIL的下調(diào)和E-cadherin的上調(diào)[5]。Notch通路可促進(jìn)EMT的發(fā)生，調(diào)節(jié)干細(xì)胞的不對(duì)稱分裂，大量研究證實(shí)Notch調(diào)控的轉(zhuǎn)錄因子與維持干細(xì)胞干性的信號(hào)通路之間關(guān)系密切[6]。EMT調(diào)節(jié)因子參與調(diào)控CSCs：新近研究表明參與CSCs的基因受到EMT轉(zhuǎn)錄因子TWIST、SNAIL、SLUG等的調(diào)

6、控，這說明EMT可能是干細(xì)胞干性維持的重要因素。Vesuna等研究發(fā)現(xiàn)通過下調(diào)CD24，TWIST可直接參與乳腺癌CSC的形成，另外的實(shí)驗(yàn)也證實(shí)，在Hela和MCF7細(xì)胞中通過上調(diào)TWIST誘導(dǎo)EMT時(shí)，可同時(shí)檢測(cè)到干細(xì)胞分子標(biāo)志物CD44和ALDH1的高表達(dá)[7]。抑制SNAIL可下調(diào)Nanog、Bim-1和CD44，使細(xì)胞喪失自我更新的能力，且SNAIL家族的一些成員在誘導(dǎo)乳腺上皮細(xì)胞發(fā)生EMT轉(zhuǎn)化的同時(shí)，可使細(xì)胞亞群由CD44-/low/CD24+/high向CD44+/high/CD24-

7、/low轉(zhuǎn)化[8]。SLUG高表達(dá)的基底細(xì)胞樣乳腺癌，同樣高表達(dá)干細(xì)胞相關(guān)基因CD133、BMI1、KIT，且SLUG-/-成纖維細(xì)胞低表達(dá)自我更新相關(guān)的一些基因[9]。MicroRNAs聯(lián)系EMT和CSCs：研究表明MicroRNAs可調(diào)控CSCs的形成、促進(jìn)EMT的轉(zhuǎn)化，已發(fā)現(xiàn)的MicroRNAs可通過復(fù)雜的分子網(wǎng)絡(luò)調(diào)控EMT和CSCs，最終影響腫瘤的轉(zhuǎn)移。在claudinlowSUM159細(xì)胞中，miR-93的表達(dá)可通過下調(diào)TGFβ信號(hào)通路誘導(dǎo)MET，同時(shí)通過下調(diào)SOX4、JAK1、AKT3

8、、EZH1、和HMGA2等干細(xì)胞調(diào)節(jié)基因使CSC耗竭[10]。Han等發(fā)現(xiàn)抑制miR-21可通過靶向PTEN使AKT和ERK1/2通路失活，最終逆轉(zhuǎn)EMT和CSC[11]。EMT作為當(dāng)今腫瘤研究領(lǐng)域的熱門話題，其部分解釋了腫瘤轉(zhuǎn)移的起始步驟，CSCs作為腫瘤起源的一小部分亞群，對(duì)腫瘤的發(fā)生起到了決定性的作用。隨著對(duì)CSC和EMT二者之間分子機(jī)制更為全面、深入的了解，從而設(shè)計(jì)出針對(duì)CSC和EMT新的腫瘤治療策略，將會(huì)對(duì)目前的腫瘤治療現(xiàn)狀產(chǎn)生重大的影響。參考文獻(xiàn)：1.ReyaT,Mor