藥物性肝損害-醫(yī)學(xué)ppt課件

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1、藥物性肝損傷定義在藥物使用過程中，因藥物本身或/及其代謝產(chǎn)物或由于特殊體質(zhì)對藥物的超敏感性或耐受性降低所導(dǎo)致的肝臟損傷稱為藥物性肝損傷，亦稱藥物性肝病，臨床上可表現(xiàn)為各種急慢性肝病，輕者停藥后可自行恢復(fù)，重者可能危及生命、需積極治療、搶救。DILI（藥物性肝損傷）可以發(fā)生在以往沒有肝病史的健康者或原來就有嚴(yán)重疾病的患者身上；可發(fā)生在用藥超量時(shí)，也可發(fā)生在正常用量的情況下。目前我們?nèi)粘Ｉ钪薪佑|的藥物及保健品已超過30000種，明確可以引起DILI的藥物超過1000種，因此，DILI已成為一個(gè)不容忽視的嚴(yán)重公共衛(wèi)生問題流行病學(xué)由藥物

2、引起的肝病占非病毒性肝病中的20%－50%，暴發(fā)性肝衰竭的15%－30%。據(jù)法國一項(xiàng)調(diào)查研究顯示，3年內(nèi)DILI的發(fā)病率約14人/10萬居民/年，其中12%的患者住院，6%的患者死亡?？梢娮≡夯颊咧械腄ILI只占全部DILI人群中的一小部分。流行病學(xué)在我國肝病中，DILI的發(fā)生率僅次于病毒性肝炎及脂肪性肝?。òň凭约胺蔷凭裕l(fā)生率較高，但由于臨床表現(xiàn)不特異或較隱匿，常常不能被發(fā)現(xiàn)或不能被確診。發(fā)病機(jī)制及病理生理要了解藥物致肝損傷的機(jī)制，首先需了解藥物在肝臟中的代謝特點(diǎn)。通常經(jīng)消化道吸收的藥物，經(jīng)過門靜脈進(jìn)入肝臟。肝臟是藥物

3、聚集、轉(zhuǎn)化、代謝的重要器官，大多數(shù)藥物在肝內(nèi)的代謝過程包括轉(zhuǎn)化與結(jié)合兩個(gè)時(shí)相即Ⅰ相代謝及Ⅱ相代謝。發(fā)病機(jī)制及病理生理Ⅰ相代謝反應(yīng)主要包括氧化、還原和水解反應(yīng)，藥物經(jīng)過此相反應(yīng)后極性增高，即水溶性增大，易于排出體外，參與Ⅰ相代謝的酶主要是細(xì)胞色素P450(CYP);發(fā)病機(jī)制及病理生理Ⅱ相代謝反應(yīng)主要為結(jié)合反應(yīng)，經(jīng)過此相反應(yīng)后，藥物可與葡萄糖醛酸、甲基、硫基、甘氨酸等基團(tuán)結(jié)合，形成極性更強(qiáng)的物質(zhì)，通過膽汁或尿液排出體外。發(fā)病機(jī)制及病理生理有些藥物僅需Ⅰ相代謝，有些藥物則需要Ⅰ相及Ⅱ相代謝才能完成。肝臟中Ⅰ相及Ⅱ相代謝酶的基因在人群中具

4、有為多變性，因此，不同個(gè)體對藥物的耐受性及敏感性也有很大差異。發(fā)病機(jī)制及病理生理在有些個(gè)體，有些藥物在此代謝過程中會(huì)產(chǎn)生有毒或致癌的物質(zhì)，進(jìn)一步造成肝損傷，或原本不具抗原性的藥物，在肝內(nèi)轉(zhuǎn)化后形成具有抗原性的代謝產(chǎn)物，引起免疫性肝損傷。發(fā)病機(jī)制及病理生理藥物主要通過兩種機(jī)制來造成肝損傷：發(fā)病機(jī)制及病理生理①藥物及其中間代謝產(chǎn)物對肝臟的直接毒性作用②機(jī)體對藥物的特異質(zhì)反應(yīng)藥物及其中間代謝產(chǎn)物對肝臟的直接毒性作用藥物經(jīng)CYP代謝產(chǎn)生的親電子基、自由基等活性代謝產(chǎn)物，通常與谷胱甘肽(GSH)結(jié)臺(tái)而解毒．并不產(chǎn)生肝損傷。但過量服藥或遺傳性

5、藥物代謝異常時(shí)，親電子基、自由基等活性代謝產(chǎn)物大量生成，耗竭了肝內(nèi)的GSH，并且通過與細(xì)胞膜磷脂質(zhì)的不飽和脂肪酸結(jié)臺(tái)發(fā)生脂質(zhì)過氧化反應(yīng)。藥物及其中間代謝產(chǎn)物對肝臟的直接毒性作用造成膜的損害、鈣－ATP的自穩(wěn)性受到破壞，使線粒體損傷、肝細(xì)胞壞死；親電子基團(tuán)還可通過與肝細(xì)胞蛋白半胱氨酸殘基的琉基、賴氨酸殘基的氨基等親核基團(tuán)共價(jià)結(jié)合，致肌動(dòng)蛋白凝聚而細(xì)胞骨架破壞，使細(xì)胞膜失去其化學(xué)及生理特性而產(chǎn)生細(xì)胞壞死。藥物及其中間代謝產(chǎn)物對肝臟的直接毒性作用藥物及其代謝產(chǎn)物亦可干擾細(xì)胞代謝的某個(gè)環(huán)節(jié)，影響蛋白的合成或膽汁酸的正常分泌，使肝細(xì)胞損傷或

6、/和膽汁淤積。這類藥物性肝損傷是劑量依賴性的、可以預(yù)測的，并在動(dòng)物身上可以復(fù)制出來。藥物及其中間代謝產(chǎn)物對肝臟的直接毒性作用機(jī)體對藥物的特異質(zhì)反應(yīng)（1）過敏性(免疫特異質(zhì))（2）代謝性(代謝特異質(zhì))。機(jī)體對藥物的特異質(zhì)反應(yīng)過敏性：主要是由于藥物或其活性代謝產(chǎn)物作為半抗原，與內(nèi)源性蛋白質(zhì)結(jié)合形成具有免疫原的自身抗體，可誘導(dǎo)肝細(xì)胞死亡或被破壞；這種免疫原還可以被CD4+細(xì)胞識(shí)別，誘導(dǎo)產(chǎn)生一些細(xì)胞因子，進(jìn)一步激活CD8+T細(xì)胞，引起Fas或穿孔素介導(dǎo)的肝細(xì)胞凋亡、細(xì)胞損傷。機(jī)體對藥物的特異質(zhì)反應(yīng)代謝性：主要與個(gè)體藥物代謝酶遺傳多態(tài)性，出

7、現(xiàn)對藥物代謝能力降低，使藥物原型或/和中間代謝產(chǎn)物蓄積，產(chǎn)生對肝細(xì)胞的毒性。機(jī)體對藥物的特異質(zhì)反應(yīng)所誘導(dǎo)的DILI與用藥劑量和療程無相關(guān)性，此種肝臟損傷僅發(fā)生在個(gè)別或少數(shù)人身上，對大多數(shù)人是安全的，是不可預(yù)測的，在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型上也常無法復(fù)制出來。疾病分類按病程特征藥物性肝損傷：（1）為急性藥物性肝病(肝臟炎癥在6月內(nèi)消退).（2）慢性藥物性肝病(>6月或再次肝損傷)。疾病分類急性藥物性肝病按照臨床表現(xiàn)特征（根據(jù)國際醫(yī)學(xué)科學(xué)理事會(huì)的標(biāo)準(zhǔn)）：（1）肝細(xì)胞性藥物性肝?。ˋLT/ALP>5）（2）膽汁淤積性藥物性肝?。ˋLT/ALP<2）

8、（3）混合性藥物性肝?。?>ALT/ALP>2）。疾病分類臨床上還有亞臨床性肝損傷，亦稱肝臟的適應(yīng)性反應(yīng)，僅表現(xiàn)為血清丙氨酸氨基移酶和(或)ALP水平輕微升高，一般不超過正常范圍上限的3倍，常常自行回復(fù),但如為特異質(zhì)或過敏體質(zhì)，繼續(xù)用藥有可能發(fā)生嚴(yán)